Strategic creation of polymer-lipid hybrid nanoparticles for tissue-selective nucleic acid delivery

战略性创建用于组织选择性核酸递送的聚合物-脂质杂化纳米颗粒

• 批准号: 22K19907
• 负责人: 磯野 拓也
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19907/
• 关键词: 核酸医薬; ドラッグデリバリーシステム; 精密重合; 脂質ナノ粒子; 高分子ナノ粒子

本研究では、構造的・物理化学的に多様なアミノ化ポリエステルを精密合成し、それをベースとした高分子-脂質ハイブリッドナノ粒子のスクリーニングを通じて各主要臓器へ選択的に核酸送達可能なキャリア創出を目的としている。今年度は主に下記を行った。①アミノアルコール誘導体を開始剤とした各種7員環ラクトンの開環重合によってアミノポリエステルライブラリの構築を行った。アミノアルコール開始剤には水酸基と3級アミノ基を分子内に複数含有する化合物を用いた。7員環ラクトンには、ε-カプロラクトン骨格に対して様々な位置に炭素数の異なる側鎖を導入した化合物を採用した。開始剤、モノマーならびに重合度の3つを変数として、様々な組み合わせのアミノ化ポリエステルの合成を試み、合計で100種類以上からなるライブラリを構築することに成功した。続いて、得られた各種アミノ化ポリエステルをヘルパー脂質およびmRNAと混合することでmRNA内包ナノ粒子を調製した。これらをマウスによるin vivo評価を行ったところ、多くのナノ粒子は肝臓での遺伝子発現は確認されず、脾臓または肺での遺伝子発現が確認された。デリバリー性能とポリマー分子構造に明確な相関関係は見られなかったが、開始剤とモノマーの構造はともに臓器特異性と発現効率に影響し、重合度はあまり影響を与えない傾向が確認された。②より簡便にアミノポリエステルライブラリを構築する合成系の確立を目指し、グリシジルアミンと環状酸無水物の開環交互共重合を検討した。本重合系に適した触媒をスクリーニングしたところ、有機強塩基が有効であることを見出した。また、適切な重合条件を見出すことができ、アミノポリエステルの新規ライブラリ構築手法としての可能性が示された。

In this study, the structure, physical and chemical properties of the polymer and lipid molecules were studied. This year's main event is to record. 1. The structure of 7-membered ring inducer is constructed by the combination of open ring inducer and ring inducer. A compound containing a complex of amino acids 7-membered ring structure, carbon number and carbon number are introduced. The number of combinations of the three types is more than 100. In addition, various available functional polymers were mixed with lipids and mRNA to prepare mRNA-containing nanoparticles. In vivo evaluation, the detection of the virus was confirmed. The correlation between molecular structure and performance is confirmed by the correlation between molecular structure and device-specific occurrence rate. (2) The establishment of synthesis system for simple and convenient synthesis of cyclic acids and their open-loop interaction are discussed. The present invention relates to a method for preparing a polymer film. The possibility of establishing a new method for identifying and identifying the appropriate coincidence conditions is demonstrated.

项目成果

ポリ(ε-カプロラクトン) 誘導体を構成成分とする mRNA 搭載脂質ナノ粒子の in vivo デリバリー

由聚(ε-己内酯)衍生物组成的装载mRNA的脂质纳米粒子的体内递送

• 发表时间: 2022
• 作者: 水上湧太;Mahmoud M. Abd Elwakil;佐藤悠介;磯野拓也;山本拓矢;田島健次;原島秀吉;佐藤敏文
• 通讯作者: 佐藤敏文

側鎖の構造や置換位置の異なるポリ(ε-カプロラクトン) 誘導体の合成と核酸デリバリー材料への応用

不同侧链结构和取代位置的聚(ε-己内酯)衍生物的合成及其在核酸递送材料中的应用

• 发表时间: 2022
• 作者: 水上湧太;Mahmoud M. Abd Elwakil;佐藤悠介;磯野拓也;山本拓矢;田島健次;原島秀吉;佐藤敏文
• 通讯作者: 佐藤敏文

種々の側鎖構造を有するアミノ化ポリ(ε-カプロラクトン) 誘導体の合成と核酸デリバリー材料への応用

多种侧链结构的胺化聚(ε-己内酯)衍生物的合成及其在核酸递送材料中的应用

• 发表时间: 2022
• 作者: 水上湧太;Mahmoud M. Abd Elwakil;佐藤悠介;磯野拓也;山本拓矢;田島健次;原島秀吉;佐藤敏文
• 通讯作者: 佐藤敏文

Synthesis of hyperbranched polyesters via the ring-opening alternating copolymerisation of epoxides with a cyclic anhydride having a carboxyl group

环氧化物与具有羧基的环状酸酐开环交替共聚合成超支化聚酯

• DOI: 10.1039/d2py00571a
• 发表时间: 2022
• 期刊: Polymer Chemistry
• 影响因子: 4.6
• 作者: Suzuki Ryota;Xia Xiaochao;Gao Tianle;Yamamoto Takuya;Tajima Kenji;Isono Takuya;Satoh Toshifumi
• 通讯作者: Satoh Toshifumi

アミノ化ポリ(ε-カプロラクトン)誘導体をベースとした脂質ナノ粒子による肺・脾臓選択的 mRNA デリバリー

使用基于胺化聚（ε-己内酯）衍生物的脂质纳米颗粒进行肺/脾选择性 mRNA 递送

• 发表时间: 2022
• 作者: 水上湧太;Mahmoud M. Abd Elwakil;佐藤悠介;磯野拓也;山本拓矢;田島健次;原島秀吉;佐藤敏文
• 通讯作者: 佐藤敏文