Strategic creation of polymer-lipid hybrid nanoparticles for tissue-selective nucleic acid delivery

战略性创建用于组织选择性核酸递送的聚合物-脂质杂化纳米颗粒

基本信息

批准号：
22K19907
负责人：
磯野拓也
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、構造的・物理化学的に多様なアミノ化ポリエステルを精密合成し、それをベースとした高分子-脂質ハイブリッドナノ粒子のスクリーニングを通じて各主要臓器へ選択的に核酸送達可能なキャリア創出を目的としている。今年度は主に下記を行った。①アミノアルコール誘導体を開始剤とした各種7員環ラクトンの開環重合によってアミノポリエステルライブラリの構築を行った。アミノアルコール開始剤には水酸基と3級アミノ基を分子内に複数含有する化合物を用いた。7員環ラクトンには、ε-カプロラクトン骨格に対して様々な位置に炭素数の異なる側鎖を導入した化合物を採用した。開始剤、モノマーならびに重合度の3つを変数として、様々な組み合わせのアミノ化ポリエステルの合成を試み、合計で100種類以上からなるライブラリを構築することに成功した。続いて、得られた各種アミノ化ポリエステルをヘルパー脂質およびmRNAと混合することでmRNA内包ナノ粒子を調製した。これらをマウスによるin vivo評価を行ったところ、多くのナノ粒子は肝臓での遺伝子発現は確認されず、脾臓または肺での遺伝子発現が確認された。デリバリー性能とポリマー分子構造に明確な相関関係は見られなかったが、開始剤とモノマーの構造はともに臓器特異性と発現効率に影響し、重合度はあまり影響を与えない傾向が確認された。②より簡便にアミノポリエステルライブラリを構築する合成系の確立を目指し、グリシジルアミンと環状酸無水物の開環交互共重合を検討した。本重合系に適した触媒をスクリーニングしたところ、有機強塩基が有効であることを見出した。また、適切な重合条件を見出すことができ、アミノポリエステルの新規ライブラリ構築手法としての可能性が示された。

这项研究旨在创建可以通过精确合成各种结构和物理化学上多样的氨氨基氨基酯，并筛选基于它们的聚合物 - 脂质混合纳米颗粒，从而创造出可以选择性地将核酸传递到每个主要器官的载体。今年，我主要进行以下操作：1）使用氨基醇衍生物作为启动者对各种7元环内酯的环化聚合构建一个氨基聚酯库。氨基醇引发剂是一种包含多个羟基和分子中的三级氨基的化合物。七元环内酯是一种化合物，在该化合物中，相对于ε-辅助酮骨架，在各个位置引入了具有不同碳数的侧链。我们尝试使用三个变量（引发剂，单体和聚合程度，并成功地构造了一个由100多种类型的总计组成的库），试图通过各种组合合成各种组合中的琥珀色聚酯。随后，通过将所获得的各种氨基氨基酯与辅助脂质和mRNA混合，制备了mRNA包含的纳米颗粒。这些在小鼠中在体内进行了评估，并且在大多数纳米颗粒中的基因表达在肝脏中没有得到证实，而是在脾或肺中证实。尽管在递送性能和聚合物分子结构之间尚未发现明确的相关性，但引发剂的结构和单体的结构都会影响器官的特异性和表达效率，而聚合的程度往往没有效果。 ②我们研究了甘同胺和环酸赤道乙基的替代开环共聚，旨在建立一个可以轻松构建氨基聚酯文库的合成系统。当筛选适合该聚合系统的催化剂时，发现强有的有机碱是有效的。此外，可以找到适当的聚合条件，这表明氨基聚酯的新型库构建方法的可能性。

项目成果

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专利数量（0）

ポリ(ε-カプロラクトン) 誘導体を構成成分とする mRNA 搭載脂質ナノ粒子の in vivo デリバリー

由聚(ε-己内酯)衍生物组成的装载mRNA的脂质纳米粒子的体内递送

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
水上湧太;Mahmoud M. Abd Elwakil;佐藤悠介;磯野拓也;山本拓矢;田島健次;原島秀吉;佐藤敏文
通讯作者：
佐藤敏文

側鎖の構造や置換位置の異なるポリ(ε-カプロラクトン) 誘導体の合成と核酸デリバリー材料への応用

不同侧链结构和取代位置的聚(ε-己内酯)衍生物的合成及其在核酸递送材料中的应用

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
水上湧太;Mahmoud M. Abd Elwakil;佐藤悠介;磯野拓也;山本拓矢;田島健次;原島秀吉;佐藤敏文
通讯作者：
佐藤敏文

種々の側鎖構造を有するアミノ化ポリ(ε-カプロラクトン) 誘導体の合成と核酸デリバリー材料への応用

多种侧链结构的胺化聚(ε-己内酯)衍生物的合成及其在核酸递送材料中的应用

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
水上湧太;Mahmoud M. Abd Elwakil;佐藤悠介;磯野拓也;山本拓矢;田島健次;原島秀吉;佐藤敏文
通讯作者：
佐藤敏文

Synthesis of hyperbranched polyesters via the ring-opening alternating copolymerisation of epoxides with a cyclic anhydride having a carboxyl group

环氧化物与具有羧基的环状酸酐开环交替共聚合成超支化聚酯

DOI：
10.1039/d2py00571a
发表时间：
2022
期刊：
Polymer Chemistry
影响因子：
4.6
作者：
Suzuki Ryota;Xia Xiaochao;Gao Tianle;Yamamoto Takuya;Tajima Kenji;Isono Takuya;Satoh Toshifumi
通讯作者：
Satoh Toshifumi

アミノ化ポリ(ε-カプロラクトン)誘導体をベースとした脂質ナノ粒子による肺・脾臓選択的 mRNA デリバリー

使用基于胺化聚（ε-己内酯）衍生物的脂质纳米颗粒进行肺/脾选择性 mRNA 递送