Challenges to create natural product-drug conjugate starting from screening of natural products that bind to membrane proteins

从筛选与膜蛋白结合的天然产物开始创建天然产物-药物缀合物的挑战

基本信息

批准号：
22K19115
负责人：
松森信明
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19115/
关键词：
膜タンパク質天然物親和性薬物低分子薬剤創薬

项目摘要

化合物ライブラリーを利用した創薬研究は、目的とする生理活性を有する化合物をいかに探索するかに主眼が置かれてきた。本提案では生理活性を指標とせず、標的膜タンパク質との強い親和性を有する天然物を探索する。ここで代表者の開発した膜タンパク質親和性天然物探索法を活用する。このようにして得られた天然物を起点として、その親和性を保ちつつ、抗体－薬物複合体のように低分子薬剤を結合させる。これにより、高い標的特異性と薬理活性を併せ持つ画期的な新薬を開発する創薬戦略を提案する。このように本研究は、申請者の開発した独自技術を起点とした「天然物－薬物複合体」医薬の創成と、それに基づく新たな創薬分野開拓を目指す。これまで、金ナノ粒子表面を薄い脂質膜で被覆し、ここに膜タンパク質を安定的に固定化する技術を確立した。現時点では膜タンパク質として好塩菌由来のバクテリオロドプシンや放線菌由来のカリウムチャネルKcsAを用いて検討を行った。さらにこれを天然物の混合物に作用させ、親和性の高い天然物をプルダウンし、LC-MSで検出するまでの実験スキームを完成した。これにより創薬ターゲットとして重要な膜タンパク質に親和性の高い天然物の探索の目途を立てることができた。同時に、金ナノ粒子の赤色を利用した膜タンパク質親和性天然物の検出法も新たに開発した。これを用いることで、マイクロプレート上の天然物ライブラリーを用いた探索が容易になると期待される。

使用化合物文库的药物发现研究集中于如何寻找具有靶向生理活性的化合物。该提案不使用生理活动作为指标，而是搜索与靶膜蛋白具有很强亲和力的天然产品。在这里，我们将利用代表人开发的膜蛋白亲和力天然产品的方法。从因此获得的天然产物开始，一种小分子药物是结合的，例如抗体 - 药物结合物，同时保持其亲和力。这提出了一种药物发现策略，以开发具有较高靶标特异性和药理活性的开创性新药。通过这种方式，这项研究旨在创建从申请人开发的专有技术开始，并基于此开发新的药物发现领域。到目前为止，已经建立了一项技术，可以用薄脂质膜覆盖金纳米颗粒的表面，并稳定地固定在其上的膜蛋白。目前，使用源自放线菌的卤素细菌和钾通道KCSA衍生的细菌紫红质进行了研究。此外，将其应用于天然产物的混合物，降低具有高亲和力的天然产品，并完成了测试方案，直到使用LC-MS进行检测。这使我们能够制定计划，搜索对膜蛋白具有高亲和力的天然产品，这对于药物发现靶标来说很重要。同时，已经开发了一种使用金纳米颗粒的红色检测膜蛋白亲和天然产物的新方法。使用这种方法有望在微板岩上使用天然产品库促进搜索。