Challenges to create natural product-drug conjugate starting from screening of natural products that bind to membrane proteins

从筛选与膜蛋白结合的天然产物开始创建天然产物-药物缀合物的挑战

• 批准号: 22K19115
• 负责人: 松森 信明
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19115/
• 关键词: 膜タンパク質; 天然物; 親和性; 薬物; 低分子薬剤; 創薬

化合物ライブラリーを利用した創薬研究は、目的とする生理活性を有する化合物をいかに探索するかに主眼が置かれてきた。本提案では生理活性を指標とせず、標的膜タンパク質との強い親和性を有する天然物を探索する。ここで代表者の開発した膜タンパク質親和性天然物探索法を活用する。このようにして得られた天然物を起点として、その親和性を保ちつつ、抗体－薬物複合体のように低分子薬剤を結合させる。これにより、高い標的特異性と薬理活性を併せ持つ画期的な新薬を開発する創薬戦略を提案する。このように本研究は、申請者の開発した独自技術を起点とした「天然物－薬物複合体」医薬の創成と、それに基づく新たな創薬分野開拓を目指す。これまで、金ナノ粒子表面を薄い脂質膜で被覆し、ここに膜タンパク質を安定的に固定化する技術を確立した。現時点では膜タンパク質として好塩菌由来のバクテリオロドプシンや放線菌由来のカリウムチャネルKcsAを用いて検討を行った。さらにこれを天然物の混合物に作用させ、親和性の高い天然物をプルダウンし、LC-MSで検出するまでの実験スキームを完成した。これにより創薬ターゲットとして重要な膜タンパク質に親和性の高い天然物の探索の目途を立てることができた。同時に、金ナノ粒子の赤色を利用した膜タンパク質親和性天然物の検出法も新たに開発した。これを用いることで、マイクロプレート上の天然物ライブラリーを用いた探索が容易になると期待される。

Compound ラ イ ブ ラ リ ー を using し た purpose は, gen 薬 study と す る physiological activity を have す る compound を い か に explore す る か に eye が buy か れ て き た. This proposal で physiological active を は と せ ず, mark membrane タ ン パ ク qualitative と の strong い affinity を have す る natural things を explore す る. The representative of で で is the development of た membranes, タ パ パ, the exploration method of natural substances with molecular affinity, を, and the utilization of する. こ の よ う に し て have ら れ た natural things を starting point と し て, そ の affinity を bartender ち つ つ, antibody and 薬 complex の よ う に low molecular 薬 tonic を combining さ せ る. こ れ に よ り specificity, high い mark と 薬 principle of active を and せ hold つ painting な new 薬 を open 発 す る gen 薬 戦 slightly を proposal す る. こ の よ う に は this study, the applicant の 発 し た technology alone を starting point と し た "natural" - 薬 content complex medical 薬 の chuang cheng と, そ れ に base づ く new た な gen 薬 eset exploit を refers す. こ れ ま で, gold ナ ノ を thin い particle surface lipid membrane で coating し, こ こ に membrane タ ン パ ク qualitative を stability に immobilized す る technology を establish し た. Now point で は membrane タ ン パ ク qualitative と し て good salt bacteria origin の バ ク テ リ オ ロ ド プ シ ン や actinomycetes origin の カ リ ウ ム チ ャ ネ ル KcsA を with い て 検 line for を っ た. さ ら に こ れ を mixture of natural things の に role さ せ, high affinity の い natural things を プ ル ダ ウ ン し, LC - MS で 検 out す る ま で の be 験 ス キ ー ム を complete し た. こ れ に よ り gen 薬 タ ー ゲ ッ ト と し て important な membrane タ ン パ ク qualitative に affinity の high い natural things の explore の mesh way を made て る こ と が で き た. に at the same time, golden ナ ノ particle の red を using し た membrane タ ン パ ク qualitative affinity natural things の 検 out new た も に open 発 し た. こ れ を with い る こ と で, マ イ ク ロ プ レ ー ト の on natural things ラ イ ブ ラ リ ー を with い た explore が easy に な る と expect さ れ る.

项目成果

九州大学大学院理学研究院化学部門生体分析化学研究室

九州大学理学研究科化学系生物分析化学实验室

Impact of sphingomyelin acyl chain heterogeneity upon properties of raft-like membranes

• DOI: 10.1016/j.bbamem.2022.184036
• 发表时间: 2022-09-02
• 期刊: BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-BIOMEMBRANES
• 影响因子: 3.4
• 作者: Hirano，Kana;Kinoshita，Masanao;Matsumori，Nobuaki
• 通讯作者: Matsumori，Nobuaki

Molecular substructure of the liquid-ordered phase formed by sphingomyelin and cholesterol: sphingomyelin clusters forming nano-subdomains are a characteristic feature

鞘磷脂和胆固醇形成的液体有序相的分子亚结构：形成纳米亚域的鞘磷脂簇是一个特征

• DOI: 10.1007/s12551-022-00967-1
• 发表时间: 2022
• 期刊: Biophysical Reviews
• 作者: Murata Michio;Matsumori Nobuaki;Kinoshita Masanao;London Erwin
• 通讯作者: London Erwin

ResearchGate

• DOI: 10.5195/jmla.2019.643
• 发表时间: 2019-04-01
• 期刊: Journal of the Medical Library Association : JMLA
• 作者: O’Brien K

九州大学研究者情報 松森信明

九州大学研究员信息 Nobuaki Matsumori