遺伝的不安定性による変異蓄積量を標的とした新規抗がん剤シーズの開発

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腫瘍におけるゲノム中の突然変異の蓄積量は特に肺がんや悪性黒色腫にて高値を示す傾向があり、ネオアンチゲンとして大量に発現することで、免疫チェックポイント阻害薬が奏功しやすくなる。このような免疫療法の標的分子は蓄積した変異由来のタンパク質であるが、ゲノムに変異が蓄積すれば翻訳の鋳型となるmRNAの配列にも多様な変異が蓄積している。特にナンセンス変異を持つmRNAは細胞内でNMD(nonsense mediated mRNA decay)と呼ばれる経路により選択的に分解されるために翻訳に至らず、通常変異型タンパク質はほとんど発現していない。一方で、NMDを薬剤などで人為的に阻害すると多種多様な変異タンパク質を生じることが知られている。このため、腫瘍細胞においてNMDを阻害することは、異常なタンパク質の生成を引き起こし、細胞内恒常性を破綻させると共に、免疫系に捕捉されやすくなり腫瘍細胞の死滅を誘導できる。NMD誘導に関わる細胞内因子は酵母やショウジョウバエを利用した研究から同定が行われており、スプライシング因子とカップルしてキャップ構造の切断を経てmRNAの分解を誘導することが知られている。このため本研究では、特定の変異遺伝子を狙った従来の分子標的薬とは全く別の原理に基づき、ゲノム全体に蓄積した変異を標的とした非特異的な抗がん剤シーズの開発を目指す。NMDの阻害剤、化合物ライブラリーおよびsiRNAライブラリーを利用して、培養している腫瘍細胞への致死効果を効率よく誘導できる系を確立し、より効果的かつ腫瘍細胞選択的な増殖抑制とアポトーシスを誘導させることを試みている。