O-GlcNAc化タンパク質の生体修復機構解明とそれに基づいた線維症治療戦略創成

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これまでにN-アセチルグルコサミン糖鎖高分子AC-GlcNAc10及び死細胞から漏出したO-GlcNAc化タンパク質が、筋線維芽細胞に抗線維化活性を誘導できることを報告してきた。AC-GlcNAc10は、O-GlcNAc化タンパク質のGlcNAc構造を単純化して模倣したものであるが、GlcNAcの数がおよそ15個程度である。一方で、O-GlcNAc化タンパク質に修飾されているGlcNAcの数は数個程度であることから、AC-GlcNAc10のGlcNAc数は適切に模倣していない可能性がある。そこで、AC-GlcNAc10にアクリルアミドモノマーを混在させGlcNAc数を変化させた共重合体を作製して、これらの共重合体の筋線維芽細胞に対する抗線維化活性の誘導変化を検討した。その結果、GlcNAc数が数個程度まで減少させた共重合体では、筋線維芽細胞に対する抗線維化の誘導が著しく上昇することを観察した。このことからGlcNAcの数は、15個も必要ではなく数個程度でも筋線維芽細胞に相互作用し、抗線維化活性を誘導できる可能性を明らかにすることができた。そこで、GlcNAcを数個程度有するGlcNAc化合物を設計し、これらの化合物の筋線維芽細胞に対する抗線維化活性を検討していく予定である。また四塩化炭素誘導肝線維化モデルマウスの肝線維化肝臓内で、O-GlcNAc化タンパク質と活性化星細胞のデスミンとの相互作用をin situ proximately ligation assayで検出することができた。このことから、生体内の組織傷害において死細胞から漏出したO-GlcNAc化タンパク質が活性化星細胞と相互作用して組織修復に関与している可能性が明らかになった。