Untersuchungen zur Schädigung von DNA mit abasischen Positionen

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Bei vielen chemotherapeutischen Ansätzen werden die DNA-Basen der Tumorzellen so modifiziert, dass die physiologische Funktion der DNA gestört wird. Tumorzellen können die geschädigten Nucleinbasen unter intermediärer Ausbildung einer abasischen Position reparieren. Im Rahmen dieses Projektes sollen Liganden entwickelt werden, die diese abasischen Positionen als Angriffspunkt für die weitere gezielte DNA-Schädigung nutzen. Dazu sollen DNA-Intercalatoren zugänglich gemacht werden, die aufgrund ihrer Topologie und ihres Substitutionsmusters selektiv an abasische Positionen binden und die nach der Assoziation in unmittelbarer Nähe der abasischen Position zwei gegenüberliegende DNA-Stränge kovalent über eine chemische Reaktion verknüpfen (DNA-Crosslinks). Eine derartige Modifikation der DNA führt in der Regel zu einer nachhaltigen Schädigung der entsprechenden Zelle. Es sollen insbesondere diejenigen Strukturparameter herausgearbeitet werden, die eine Kombination von selektiver Assoziation an die abasische Position mit einer effizienten Schädigung der DNA gewährleisten und die eine enzymatische Reparatur nachhaltig unterbinden.