マウス肝発癌の初期遺伝子変化

小鼠肝癌发生的早期基因变化

• 批准号: 08264102
• 负责人: 小川 勝洋
• 金额: $ 68.16万
• 依托单位: Asahikawa Medical College
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08264102/
• 关键词: マウス; 肝発癌; メチル化; Igf2; β-catenin; mac25; RLGS; MS-RDA; マウス肝発癌; 遺伝子変化; differential display; 連鎖解析; TmR2; L-1RA; 肝細胞癌; PLGS; 染色体; LOH; MSMマウス; DNAメチル化

正常肝細胞が肝癌細胞に変化する過程ではどのような遺伝子変化が起るのかについてはほとんど解っていない。本研究ではこのような現状にふまえて、研究対象をマウス肝癌に絞って遺伝子変化を解析し、その知見をヒト肝発癌のメカニズムの解析に役立てることを目標としている。実験的マウス肝発癌は確立された発癌モデルであり、またマウスは遺伝子情報が豊富であること、短期間に多数繁殖するために遺伝学的解析が容易であること、細胞培養が容易であることなどの利点がある。本研究グループではこのような利点を活かしてマウス肝発癌の分子機構を新しい分子遺伝学的手法を用いて様々な角度から解析した。本年度は、以下の点が明らかになった。1. RLGS法、MS-RDA法によりマウス肝癌でメチル化の異常を示す多数のDNA断片が検出された。その中には癌抑制遺伝子の可能性のあるmac25を含むものが見られ、肝癌ではこの遺伝子の発現が低下していた。また、上記のDNA断片から未知の遺伝子が多数検出された。2. MSM及びC3HマウスのRLGSマップ完成した。これを応用してC3HxMSMF1マウスのDEN誘発肝癌でも多数の欠失スポットを検出した。3. マウス肝癌細胞ではIgf2のloss of imprintingが高頻度に見られた。4. 肝癌では特累な遺伝子発現が観察され、これらにはIL-1 receptor antagonist(IL-1ra)、ATPase inhibitor等が含まれていた。特にIL-1raの発現は増殖能と相関した。5. マウス肝癌ではβ-cateninのmutationが高頻度に見られ、この変化は多段階発癌の後期に起ることが明らかになった。

The transformation of normal liver cells into liver cancer cells begins with the transformation of liver cells into liver cells. This study aims to analyze the status quo of liver cancer and its genetic transformation. It is easy to analyze the genetic information of liver cancer in short term, and it is easy to analyze the genetic information in cell culture. This study is aimed at analyzing the molecular mechanism of liver cancer from a new perspective. This year, the following points were made. 1. RLGS and MS-RDA methods showed that most DNA fragments were detected in liver cancer. The possibility of cancer suppressor gene is lower than that of cancer suppressor gene. Most of the DNA fragments were found in the DNA fragments. 2. MSM and C3H are complete. This is the first time that C3HxMSMF1's DEN has been used to induce liver cancer. 3. Igf2 loss of imprinting occurs frequently. 4. Liver cancer has been found to be associated with IL-1 receptor antagonist(IL-1ra) and ATPase inhibitor. In particular, IL-1ra is associated with the development of reproductive function. 5. The mutation of β-catenin in liver cancer is frequent, and the mutation of β-catenin in liver cancer is frequent.

项目成果

Ushijima,T.: "Establishment of methylation sensitive representational difference analysis (MS-RDA) and isolation of hypo-and hvpermethylated genomic fragments in mouse liver tuymors." Rroc.Natl.Acad.Sci.USA. (in press).

Ushijima,T.：“甲基化敏感性代表性差异分析 (MS-RDA) 的建立以及小鼠肝肿瘤中低甲基化和高甲基化基因组片段的分离。”

Tsunashima,K..: "A novel clonality assay for the mouse : application to hepatocellular carcinomas induced with diethynitorosamine." Mol.Carcinogenesis. 15. 33-37 (1996)

Tsunashima,K..：“一种新颖的小鼠克隆性测定：应用于二乙硝基胺诱导的肝细胞癌。”

Ushijima,T.: "Development of arbitrarily primed-representational difference analysis(AP-RDA)method and chromosomal mapping of the isolated high throughput rat genetic markers." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 96. 610-615 (1999)

Ushijima,T.：“任意引物代表性差异分析 (AP-RDA) 方法的开发以及分离的高通量大鼠遗传标记的染色体作图。”

Obata,M.: "Loss of heterozygosity at loci on chromosome 4,a common genetic event during the spontaneous immortalization of mouse embryonic fibroblasts." Mol.Carcinog.19. 17-24 (1997)

Obata,M.：“4 号染色体上的基因座杂合性丢失，是小鼠胚胎成纤维细胞自发永生化过程中的常见遗传事件。”

Obata,M.: "Identification of the Par2 (Pulmonary adenonia resistance) locus on mouse chromosome 18,a major genetic determinant for lung carcinogen resistance in BALB/cByJ mice." Oncogene. 13. 1599-1604 (1996)

Obata,M.：“小鼠 18 号染色体上的 Par2（肺腺病耐药）基因座的鉴定，该基因座是 BALB/cByJ 小鼠肺癌耐药性的主要遗传决定因素。”