皮膚バリア破綻に伴う痒み発現の分子機構と新規止痒薬の開発

皮肤屏障破坏引起瘙痒的分子机制及新型止痒药物的研制

• 批准号: 13J09449
• 负责人: 鎌田 弥生
• 金额: $ 2.53万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J09449/
• 关键词: 軸索ガイダンス分子; かゆみ; ケラチノサイト; 遺伝子発現制御; アトピー性皮膚炎; 表皮バリア; 神経反発因子; 発現制御

皮膚バリアが破綻しているアトピー性皮膚炎（AD）や乾皮症の痒みは既存治療が奏功しない難治性である。特に、AD患者の皮膚は乾燥とそれに伴うバリア機能破綻のため、外部刺激による痒みや炎症が発生しやすく、その痒みは強い掻破行動と湿疹の増悪をもたらす。しかし、それらを制御する方法は解明されておらず、幅広い視点に立った病因解明と新しい治療薬の開発が切望されている。このような背景を受けて、本研究では皮膚バリア機能破綻に伴う難治性痒みの発現機序の解明と新規使用薬の開発を目的としている。1．内在性セマフォリン3A（Sema3A）の発現制御機構の解明：Sema3Aの発現に関わるプロモーター領域において、Sema3A発現に重要な-134～-44 bpの領域が同定された。この領域には転写因子AP-1結合部位が存在し、AP-1の一種であるFra-2の強い結合が認められた。これまでの研究成果から、RORαの発現を抑制するとSema3Aの発現が著しく減少し、RORα作動薬によりSema3A発現が促進されることから、RORαもAP-1と共にSema3Aの発現調節に関与していると考えられた。2．Sema3Aの発現を下方制御する因子の探索：表皮バリア機能破綻に伴い、表皮内のカルシウム濃度勾配に異常が生じる。そこで、表皮角化細胞の培地中のカルシウム濃度を下げて分化誘導を強制停止し、一時的にカルシウム濃度勾配が破綻した状態に類似した条件を作成した。その結果、分化を継続した細胞と比較してSema3A発現が減少し、ある種のサイトカインを添加するとSema3Aの発現抑制が認められた。このことは、表皮のカルシウム濃度勾配の消失が、Sema3Aの発現に影響を及ぼすことを示唆した。3．Sema3A発現促進剤の探索：既存薬のドラッグリポジショニングによる創薬研究では、Sema3A発現促進剤の候補化合物を同定した。今後は創薬を目指して、さらに詳細な解析を進める予定である。

Skin defect: Dermatitis due to dry skin (AD), itching due to existing treatment, and refractory to treatment. In particular, AD patients have dry skin, itching, inflammation, and eczema. The method of prevention and treatment is to understand the cause of disease and to develop new treatments. This study aims to elucidate the mechanism of skin dysfunction associated with refractory itching and to develop new methods of treatment. 1. An explanation of the mechanism for the development of intrinsic Sema3A: the development of Sema3A is related to the development of the domain, and the development of Sema3A is related to the important domain of-134~-44 bp. The binding site of AP-1 exists, and AP-1 has a strong binding site. The results of this study show that the development of Sema3A is inhibited by RORα, and the development of Sema 3A is promoted by RORα and AP-1. 2. The factors controlling the development of Sema3A are as follows: the functional defect of epidermis, the abnormal concentration of epidermis. In addition, the differentiation of keratinocytes in culture was induced by stress, and the similar conditions were established for the combination of different concentrations of keratinocytes. The expression of Sema3A was reduced and the expression of Sema 3A was inhibited by cell differentiation. The effect of sema3A on the development and distribution of Sema3A in the epidermis and epidermis was studied. 3. Exploration of Sema3A Discovery Promoter: The research of the existing drugs and candidate compounds of Sema3A Discovery Promoter were carried out simultaneously. In the future, we will create a detailed analysis of the project.

项目成果

Inhibitory factors of semaphorin 3A expression in human epidermal keratinocytes

人表皮角质形成细胞信号蛋白3A表达的抑制因素

• 发表时间: 2015
• 作者: Yayoi Kamata;Yoshie Umehara;Mitsutoshi Tominaga;Osamu Negi;Hideoki Ogawa;Kenji Takamori
• 通讯作者: Kenji Takamori

ヒスタミンH1受容体拮抗薬による表皮角化細胞における軸索ガイダンス分子の発現調節

组胺H1受体拮抗剂对表皮角质形成细胞轴突引导分子表达的调节

• 发表时间: 2015
• 作者: 鎌田弥生;坂口安澄;梅原芳恵;根木治;冨永光俊;小川秀興;髙森建二
• 通讯作者: 髙森建二

セマフォリン3Aの発現調節方法

调节信号蛋白3A表达的方法

• 发表时间: 2013

ヒトiPS細胞からのかゆみ末梢神経誘導法の開発.

开发一种利用人类 iPS 细胞诱导发痒的周围神经的方法。

• 发表时间: 2015
• 作者: 梅原芳恵;冨永光俊;松田浩則;鎌田弥生;髙森建二.
• 通讯作者: 髙森建二.

Roles of granzyme A in pathology of patients with atopic dermatitis.

颗粒酶 A 在特应性皮炎患者病理学中的作用。

• 发表时间: 2014
• 作者: Yayoi Kamata;Utako Kimura;Hironori Matsuda;Suhandy Tengara;Kyoichi Iizumi;Mitsutoshi Tominaga;Kenji Takamori
• 通讯作者: Kenji Takamori