がん細胞の不均一性からみた、双方向的ＥＭＴ制御系による悪性化基盤形成機構の解明

从癌细胞异质性角度阐明双向EMT控制系统恶变机制

• 批准号: 13J10159
• 负责人: 加藤 真一郎
• 金额: $ 1.32万
• 依托单位: University of Toyama
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J10159/
• 关键词: 上皮間葉転換; 細胞間相互作用; 転移; WNT; CTGF; がん細胞の不均一性; 浸潤

上皮間葉転換（Epithelial-to-Mesenchymal Transition: EMT）は腫瘍組織内部において不均一に誘導されている。本研究課題では『EMTを起こしたがん細胞』と『EMTを起こしていないがん細胞』の間のクロストークによってEMTが双方向的に制御されることを明らかにするために、平成２５年度にEMTを正に制御する因子としてWNT3、WNT5Bが分泌されることを見出し、『EMTを起こしていないがん細胞』に対してWNT依存的EMTを誘導すること、転移能が亢進されることを明らかにした。平成２６年度は本研究課題にある「双方向性」を示すために、EMTを負に制御する液性因子の同定を目指した。TGF-betaによってEMTを誘導したヒト肺癌細胞株A549（M-A549）を用いて、培養上清を作製したところ、この培養上清はM-A549自身にEMTとは逆の現象であるMETを誘導する液性因子が含まれることを見出した。さらに、その液性因子を同定するために、intactのA549に比べてM-A549で発現および分泌亢進している遺伝子群をバイオインフォマティクスの手法（GSEA）によって探索したところ、Connective Tissue Growth Factor（CTGF）が見出された。さらに、CTGFに対するsiRNAもしくは中和抗体によって培養上清が持つMET誘導能がキャンセルされ、リコンビナントCTGFの単独処理によってMETが誘導されたことから、CTGFがEMTを負に制御するMET誘導因子となりうることが示された。さらにそのメカニズムとしてCTGFがp38MAPKを抑制することで、METを誘導することを明らかにした。以上のことから、『EMTを起こしたがん細胞』が産生する液性因子によって、周辺のがん細胞のEMTが動的に制御されうることが初めて明らかになった。

Epithelial-to-Mesenchymal Transition (EMT) 転 Heterogeneous て within the <s:1> abscess tissue に induces されて る る る る. Since this research topic で は "EMT を こ し た が ん cells" と "EMT を up こ し て い な い が ん cells" between の の ク ロ ス ト ー ク に よ っ て EMT が both sides to に suppression さ れ る こ と を Ming ら か に す る た め に, pp.47-53 25 year に EMT を is に suppression す る factor と し て WNT3, WNT5B が secretion さ れ る こ と を See し, "EMT を up こ し て い な い が ん cells" に し seaborne て WNT interdependence of EMT を induced す る こ と, planning to move to が hyperthyroidism さ れ る こ と を Ming ら か に し た. Pp.47-53 26 year は this research topic に あ る "double direction" を shown す た め に, EMT を negative に suppression す る liquidity factor の be を refers し た. TGF - beta に よ っ て EMT を induced し た ヒ ト A549 lung cancer cell lines (M - A549) を い て, culture supernatant を cropping し た と こ ろ, こ の culture supernatant は M - A549 itself に EMT と は phenomenon of inverse の で あ る MET を induced す sexual factor contains が ま る liquid れ る こ と を shows し た. さ ら に, そ の liquidity factor を with fixed す る た め に, intact の A549 に than べ て M - A549 で 発 now お よ び hypersecretion し て い る heritage 伝 subgroup を バ イ オ イ ン フ ォ マ テ ィ ク ス の technique (GSEA) に よ っ て explore し た と こ ろ, Connective Tissue Growth Factor (CTGF) が see された. さ ら に, CTGF に す seaborne る siRNA も し く は neutralizing antibody に よ っ て culture supernatant が hold つ MET can induce が キ ャ ン セ ル さ れ, リ コ ン ビ ナ ン ト CTGF の 単 処 reason alone に よ っ て MET が induced さ れ た こ と か ら, CTGF が EMT を negative に suppression す る MET factor と な り う る こ と が shown さ れ た. さ ら に そ の メ カ ニ ズ ム と し て CTGF が p38MAPK を inhibit す る こ と で, MET を induced す る こ と を Ming ら か に し た. , the above の こ と か ら "EMT を up こ し た が ん cells" が produce す る liquidity factor に よ っ て, zhou 辺 の が ん cells の EMT が moving に suppression さ れ う る こ と が early め て Ming ら か に な っ た.

项目成果

Mesenchymal-transitioned cancer cells instigate surrounding c ancer cells to metastasis via secretion of WNT lieands

间充质转化癌细胞通过分泌 WNT 类物质促使周围癌细胞转移

• 发表时间: 2013
• 作者: 加藤 真一郎;横山 悟;早川 芳弘;済木 育夫
• 通讯作者: 済木 育夫