ムチン21による糖鎖構造依存的アポトーシス抑制機構の解明

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ヒトムチン21 (MUC21)は、当研究室において同定された膜貫通型ムチンである。これまですでにMUC21がアポトーシスを制御することが示された。しかし、MUC21がアポトーシスを抑制するメカニズムは不明であった。本研究では、MUC21のどの部位がアポトーシス抑制に関与するか、また、MUC21糖鎖構造とアポトーシス抑制の関与について検討した。タンデムリピートを欠損させたMUC21 (Δ-TR)、及び細胞内ドメインを欠損させたMUC21 (Δ-CT)をHEK293細胞に強制発現させ、アポトーシス抑制における役割を検討した。これらの強制発現細胞に対してEtoposide処理によりアポトーシスを誘導したところ、全長MUC21強制発現細胞に見られていたアポトーシス抵抗性はΔ-TR及びΔ-CT細胞では観察されず、タンデムリピート及び細胞内ドメインの双方がMUC21のアポトーシス抑制機能に必須であることが示された。次に、MUC21の糖鎖構造の違いがアポトーシス抑制に与える影響を検討するため、CHO-K1細胞及びその糖鎖合成不全細胞株であるCHO-ldID細胞、CHO-Lec2細胞のMUC21強制発現細胞をEtoposideで処理した。CHO-K1細胞はHEK293細胞と同様に、MUC21発現細胞ではmock細胞に比べてアポトーシスが抑制された。また、T抗原が付加したLec2細胞においても、MUC21強制発現細胞がmock細胞と比べてアポトーシス抵抗性を示した。一方で、O型糖鎖を合成できないldlD細胞ではMUC21強制発現細胞とmock細胞とではアポトーシスに差は見られなかった。さらに、Tn抗原を付加させたldlD細胞ではMUC21発現細胞とmock細胞とではアポトーシス抵抗性に差は見られなかったがシアリルT抗原を付加させた細胞では、MUC21発現細胞がmock細胞に比べてアポトーシスに抵抗性を持つようになった。これらの結果から、MUC21に付加する伸長した糖鎖が細胞のアポトーシス抵抗性に重要な役割を果たしていることが示唆された。今後はこの研究を発展させることによって、特定の糖鎖構造を持つMUC21をがん治療の新しいターゲットとして利用することも可能であり、がん治療に大きく貢献することができると期待される。