転写因子に注目した樹状細胞による抗腫瘍免疫分子機構の解明

聚焦转录因子阐明树突状细胞抗肿瘤免疫分子机制

• 批准号: 13J11090
• 负责人: 小泉 真一
• 金额: $ 2.76万
• 依托单位: Yokohama City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J11090/
• 关键词: 慢性骨髄性白血病; 樹状細胞; 転写因子; BCR-ABL; ChIP-seq; 抗腫瘍免疫

慢性骨髄性白血病はその原因遺伝子であるBCR-ABLが転写因子IRF8の発現を抑制することで樹状細胞分化を阻害する。従ってこの抑制経路を阻害すれば、樹状細胞分化が回復し、それにより失われていた抗腫瘍免疫応答が復活すると予測される。そこでBCR-ABLがIRF8の発現を抑制する機構を明らかにするため、さまざまな種類のヒストン修飾のChIP-seq解析を行い、候補分子を複数同定した。それらの分子の関与を検討した結果、C/EBPbetaにIRF8の発現抑制能があることが示された。次に、C/EBPbeta欠損マウスを用いた慢性骨髄性白血病マウスモデルの解析を行ったところ、C/EBPbeta欠損マウスではBCR-ABLによる樹状細胞分化の抑制が一部解除され、樹状細胞数が回復することが示された。また、マイクロアレイおよびChIP-seqデータの再解析から、BCR-ABLが様々な免疫抑制細胞分子の発現を誘導していること、さらにそれらの分子の遺伝子座近傍に新規エンハンサーを形成していることなどが示された。また、その中には免疫チェックポイント療法において標的となるような分子も含まれていた。C/EBPbetaの強制発現はこれらの分子の発現を誘導することから、C/EBPbetaの阻害は樹状細胞の分化の回復(アクセルの回復)と免疫抑制分子の発現上昇の阻害(ブレーキの解除）という二つの効果を持つ、新たな観点の慢性骨髄性白血病治療法となる可能性が示された。これまでの慢性骨髄性白血病モデルは免疫非存在下での解析であったため、免疫の影響を十分に評価できなかった。現在、免疫残存ＣＭＬモデルを構築し、より患者に近い状態での解析を行う準備を行っている。

The cause of chronic bone marrow leukemia is the presence of BCR-ABL factor IRF8, which inhibits dendritic cell differentiation and blocks dendritic cell differentiation. It can inhibit the pathogenesis, inhibit the pathogenesis, restore the dendritic cell differentiation, and restore the immunity of the tumor.そこでBCR-ABLがIRF8の発appears to suppress the mechanism を明らかにするため、さまざまなkindのヒストンmodificationのChIP-seq analysisを行い, candidate moleculesをplural same as definiteした. As a result of the relationship between the それらのmolecule and the を検した, C/EBPbetaにIRF8の発shows the inhibitory ability があることが出された. Time に、C/EBPbeta deficiency マウスを用いたchronic bone marrow leukemia マウスモデルのanalytic を行ったところ、C/EBPbe The damage to the BCR-ABL dendritic cell differentiation was partially relieved, and the number of dendritic cells was restored.また、マイクロアレイおよびChIP-seqデータのreanalysisから、BCR-ABLが様々なimmunosuppressive cell molecule の発The current induced していること、さらにそれらのmoleculeの缝子杝 near The new rule of the new rule is the formation of the new rules.また, その中にはimmune チェックポイントtherapy において名となるようなmolecule も contain まれていた. C/EBPbeta's forced 発appear はこれらのmolecule's の発appear をinduced することから, C/EBPbeta's hindrance はdendritic cells' differentiation and recovery (アクセルの reply ) and the resistance to the rise of immunosuppressive molecules (ブレーキのrelease), the effect of the new immunosuppressive molecules, and the possibility of the new treatment method for chronic bone marrow leukemia.これまでのchronic bone marrow leukemia モデルは でのANALYSIS であったため in the absence of immunity, immune のeffect を十に価できなかった. Now, the immunity remains, the CML is still intact, and the patient's condition is close, and the patient's status is analyzed, and the preparation is ready.

项目成果

Regulation of myelopoiesis by the transcription factor IRF8

• DOI: 10.1007/s12185-015-1761-9
• 发表时间: 2015-04-01
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY
• 影响因子: 2.1
• 作者: Tamura, Tomohiko;Kurotaki, Daisuke;Koizumi, Shin-ichi
• 通讯作者: Koizumi, Shin-ichi

BCR-ABL alters the distribution of PU.1 binding and active enhancers in dend ritic cell progenitors

BCR-ABL 改变树突状细胞祖细胞中 PU.1 结合和活性增强子的分布

• 发表时间: 2015
• 作者: Shin-ichi Koizumi;Akira Nishiyama;Jun Nakabayashi;Haruka Sasaki;Daisuke Kurotaki;Motohide Ichino;Tomohiko Tamura
• 通讯作者: Tomohiko Tamura

BCR-ABLは樹状細胞前駆細胞におけるPU.1結合や活性化エンハンサーの分布を変化させる

BCR-ABL 改变树突状细胞祖细胞中的 PU.1 结合和激活增强子分布

• 发表时间: 2015
• 作者: 小泉真一;西山 晃;中林 潤;佐々木悠;宮下和甫;黒滝大翼;田村智彦
• 通讯作者: 田村智彦

The transcription factor IRF8 counteracts BCR-ABL to rescue dendritic cell development in chronic myelogenous leukemia.

• DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-0802
• 发表时间: 2013-11
• 期刊: Cancer research
• 影响因子: 11.2
• 作者: Tomoya Watanabe;C. Hotta;S. Koizumi;Kazuho Miyashita;J. Nakabayashi;D. Kurotaki;Go R. Sato;Michio Yamamoto;M. Nakazawa;H. Fujita;R. Sakai;S. Fujisawa;A. Nishiyama;Z. Ikezawa;M. Aihara;Y. Ishigatsubo;T. Tamura

Transcription factors in the development of myeloid cells

骨髓细胞发育中的转录因子

• DOI: 10.11406/rinketsu.56.1861
• 发表时间: 2015
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: 田村 智彦;小泉 真一;黒滝 大翼
• 通讯作者: 黒滝 大翼