低酸素応答におけるＨＩＦ２αを介した炎症抑制機構の解明

阐明缺氧反应中 HIF2α 介导的炎症抑制机制

• 批准号: 13J04180
• 负责人: 相馬 桂
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J04180/
• 关键词: 低酸素応答; HIF2α; 肺血管; マクロファージ; 炎症; 肺高血圧; M2マクロファージ

本研究では、HIF-2αがM2マクロファージに発現し炎症シグナル抑制効果を有する点に注目し、低酸素負荷による肺高血圧症の進展におけるHIF-2αの役割を解明することを目的としている。In vivoの検討において、低酸素チャンバー(8.5%酸素下)でマウスを飼育すると、中等度の肺高血圧の病態モデルが作成できることを確認した。また、低酸素負荷後3日の急性期に肺間質の炎症抑制型(M2)マクロファージが増加するという知見を得た。さらに、肺血管リモデリングの病態におけるマクロファージの働きを検証するためにクロドロネートリポソーム静注により肺間質マクロファージをdepleteしたところ、低酸素負荷後の肺血管平滑筋層の肥厚が抑えられ、さらに右室重量/（左室＋中隔）重量比が減少した。以上から、M2マクロファージが肺高血圧の病態へassociationすること、および　マクロファージが肺血管リモデリング促進的に働くことが明らかになった。クロドロネートリポソームの静脈注射では主にM2マクロファージの減少を認めるものの、M1マクロファージも減少する。M2マクロファージ特異的にマクロファージを欠失する目的で、M2マクロファージをsortingし、遺伝子発現をチェックすることでM2マクロファージ特異的なケモカインレセプターを検索している。低酸素負荷後に増加するM2マクロファージではFlt1の発現が上昇していた。Flt1はマクロファージにおいてはケモカインレセプターとして働き、遊走に関わる。このためM2マクロファージ特異的に遊走を抑制しloss of functionを確認するために、骨髄球系細胞特異的なFlt1欠失マウスを作成した。同時に骨髄球系細胞特異的なHIF2α欠失マウスを作成し、肺血管リモデリングにおけるM2マクロファージのLoss of functionを確認している。

The aim of this study is to clarify the role of HIF-2α in the development, suppression and progression of pulmonary hypertension due to hypoacidosis. In vivo, low acid content (8.5% acid content), high blood pressure, moderate pulmonary hypertension and pathological changes were confirmed. In the acute phase of lung interstitial inflammation inhibition type (M2), 3 days after hypoacidosis, the increase in inflammation was observed. In addition, the pulmonary vascular smooth muscle layer hypertrophy after hypoacidosis was inhibited, and the right ventricular weight/(left ventricular + septal) weight ratio decreased. The disease association of pulmonary hypertension is caused by the above factors. The main reason for this is the reduction of M2 and M1. M2: M The occurrence of Flt1 increases after low acid loading. Flt1 is the first time that you've ever been to a hotel. The loss of function is confirmed by M2, and the loss of function is made by F1. At the same time, the Loss of function of HIF-2α specific to osteoblasts and pulmonary blood vessels was confirmed

项目成果

The Role of Macrophage Polarization in Hypoxia Induced Pulmonary Arterial Remodeling

巨噬细胞极化在缺氧诱导的肺动脉重塑中的作用

• 发表时间: 2014
• 作者: 長澤麻央;大塚剛司;都合勇希;山長聖和;吉田惇紀;山崎いづみ;安尾しのぶ;古瀬充宏;相馬桂;相馬桂;相馬桂;相馬桂
• 通讯作者: 相馬桂

低酸素環境下での肺血管リモデリングにおけるマクロファージの働き

低氧环境下巨噬细胞在肺血管重塑中的作用

• 发表时间: 2013
• 作者: 長澤麻央;大塚剛司;都合勇希;山長聖和;吉田惇紀;山崎いづみ;安尾しのぶ;古瀬充宏;相馬桂;相馬桂;相馬桂;相馬桂;相馬桂
• 通讯作者: 相馬桂

血管リモデリングにおけるマクロファージの役割

巨噬细胞在血管重塑中的作用

• 发表时间: 2015
• 作者: 長澤麻央;大塚剛司;都合勇希;山長聖和;吉田惇紀;山崎いづみ;安尾しのぶ;古瀬充宏;相馬桂
• 通讯作者: 相馬桂

VEGFR1は腫瘍関連マクロファージの腫瘍内への動員と病的血管新生に関わる

VEGFR1 参与肿瘤相关巨噬细胞募集到肿瘤和病理性血管生成

• 发表时间: 2014
• 作者: 長澤麻央;大塚剛司;都合勇希;山長聖和;吉田惇紀;山崎いづみ;安尾しのぶ;古瀬充宏;相馬桂;相馬桂
• 通讯作者: 相馬桂