低酸素応答におけるＨＩＦ２αを介した炎症抑制機構の解明

本研究では、HIF-2αがM2マクロファージに発現し炎症シグナル抑制効果を有する点に注目し、低酸素負荷による肺高血圧症の進展におけるHIF-2αの役割を解明することを目的としている。In vivoの検討において、低酸素チャンバー(8.5%酸素下)でマウスを飼育すると、中等度の肺高血圧の病態モデルが作成できることを確認した。また、低酸素負荷後3日の急性期に肺間質の炎症抑制型(M2)マクロファージが増加するという知見を得た。さらに、肺血管リモデリングの病態におけるマクロファージの働きを検証するためにクロドロネートリポソーム静注により肺間質マクロファージをdepleteしたところ、低酸素負荷後の肺血管平滑筋層の肥厚が抑えられ、さらに右室重量/（左室＋中隔）重量比が減少した。以上から、M2マクロファージが肺高血圧の病態へassociationすること、および　マクロファージが肺血管リモデリング促進的に働くことが明らかになった。クロドロネートリポソームの静脈注射では主にM2マクロファージの減少を認めるものの、M1マクロファージも減少する。M2マクロファージ特異的にマクロファージを欠失する目的で、M2マクロファージをsortingし、遺伝子発現をチェックすることでM2マクロファージ特異的なケモカインレセプターを検索している。低酸素負荷後に増加するM2マクロファージではFlt1の発現が上昇していた。Flt1はマクロファージにおいてはケモカインレセプターとして働き、遊走に関わる。このためM2マクロファージ特異的に遊走を抑制しloss of functionを確認するために、骨髄球系細胞特異的なFlt1欠失マウスを作成した。同時に骨髄球系細胞特異的なHIF2α欠失マウスを作成し、肺血管リモデリングにおけるM2マクロファージのLoss of functionを確認している。

本研究では、HIF-2αがM2マクロファージに発現し炎症シグナル抑制効果を有する点に注目し、低酸素負荷による肺高血圧症の進展におけるHIF-2αの役割を解明することを目的としている。In vivoの検討において、低酸素チャンバー(8.5%酸素下)でマウスを飼育すると、中等度の肺高血圧の病態モデルが作成できることを確認した。また、低酸素負荷後3日の急性期に肺間質の炎症抑制型(M2)マクロファージが増加するという知見を得た。さらに、肺血管リモデリングの病態におけるマクロファージの働きを検証するためにクロドロネートリポソーム静注により肺間質マクロファージをdepleteしたところ、低酸素負荷後の肺血管平滑筋層の肥厚が抑えられ、さらに右室重量/（左室＋中隔）重量比が減少した。以上から、M2マクロファージが肺高血圧の病態へassociationすること、および　マクロファージが肺血管リモデリング促進的に働くことが明らかになった。クロドロネートリポソームの静脈注射では主にM2マクロファージの減少を認めるものの、M1マクロファージも減少する。M2マクロファージ特異的にマクロファージを欠失する目的で、M2マクロファージをsortingし、遺伝子発現をチェックすることでM2マクロファージ特異的なケモカインレセプターを検索している。低酸素負荷後に増加するM2マクロファージではFlt1の発現が上昇していた。Flt1はマクロファージにおいてはケモカインレセプターとして働き、遊走に関わる。このためM2マクロファージ特異的に遊走を抑制しloss of functionを確認するために、骨髄球系細胞特異的なFlt1欠失マウスを作成した。同時に骨髄球系細胞特異的なHIF2α欠失マウスを作成し、肺血管リモデリングにおけるM2マクロファージのLoss of functionを確認している。