Project 1: Brain steroid receptor coactivators and energy homeostasis

项目1--项目项目摘要： -- 许多核受体(NRs)或转录因子(TF)已被确定为全球最重要的监管机构。 体重。然而，仅针对这些个体健康分子的抗肥胖治疗方案远远不能令人满意。 共同激活者与范围广泛的一系列NRS/TF进行互动，他们可能还会作为主要的监管机构，负责协调他们和他们的关系。 协同多种代谢信号的作用。高水平的类固醇激素受体和辅活化子-1和辅活化子-2(SRC--1)和。 这些基因在下丘脑表达，下丘脑是控制进食和体重平衡的关键脑区。 飞行员的观察结果导致他们提出了一个新的假设，即下丘脑SRC-1和SRC-2共同激活STAT3和FoxO1，。 对此，我们的目标是为能量和新陈代谢提供一个协调的控制系统。这一目标将不会决定是否有下丘脑功能障碍。 SRC-1微调STAT3基因转录活性，以进一步调节瘦素的抗肥胖效应。小鼠模型缺乏。 或者，SRC-1的过度表达只在瘦素反应的神经元中存在，这些神经元还没有生成。 对不同饮食或瘦素治疗方案的反应将不会在这些小鼠身上进行评估。更重要的是，他们的分子水平。 将不会详细描述由SRC1--pSTAT3组成的复合体调节瘦素信号传导的机制。 确定人类SRC-1基因突变是否会损害下丘脑中瘦素-STAT3途径的表达，并导致这种情况。 肥胖。由于使用了最新的CRISPR基因技术，已经成功地产生了一种新的敲击小鼠品系的基因，以模仿一种新的SRC-1基因。 突变与人类肥胖有关。这些突变小鼠的代谢和表型将不会被描述为新的特征，包括瘦素-1。 STAT3的行动和STAT3的转录活性将不会被评估。STAT3的目标将不会决定是否会影响下丘脑。 SRC--2使FoxO1的转录调节活性降低，以进一步促进能量储备。小鼠缺乏表达或过度表达。 在成熟的POMC中，SRC-2的神经元尚未生成，但有/没有FoxO1基因的过度表达。 表型也将在所有这些模型中得到表征，FoxO1的转录活性也将得到进一步评估。

Project 1 -­ Project Summary    Numerous nuclear receptors (NRs) or transcription factors (TFs) have been identified as important regulators of  body weight. However, anti-­obesity regimens targeting these individual molecules alone are far from satisfying.  Coactivators  interact  with  a  broad  range  of  NRs/TFs  and  may  serve  as  master  regulators  that  coordinate  and  synergize actions of multiple metabolic signals. High levels of Steroid Receptor Coactivator-­1 and -­2 (SRC-­1 and  SRC-­2) are expressed in the hypothalamus, the key brain region controlling feeding and body weight balance.  The pilot observations led to a hypothesis that hypothalamic SRC-­1 and SRC-­2 coactivate STAT3 and FoxO1,  repectively,  to  provide  coordinated  control  of  energy  metabolism.  Aim  1  will  determine  whether  hypothalamic  SRC-­1 fine-­tunes STAT3 transcription activity to mediate the anti-­obesity effects of leptin. Mouse models lacking  or  overexpressing  SRC-­1  only  in  leptin-­responsive  neurons  have  been  generated.  Metabolic  parameters  in  response  to  different  diets  or  to  leptin  treatment  will  be  assessed  in  these  mice.  Importantly,  the  molecular  mechanisms  by  which  the  SRC1-­pSTAT3  complex  regulates  leptin  signaling  will  be  delineated.  Aim  2  will  determine  whether  human  SRC-­1  mutations  impair  leptin-­STAT3  pathway  in  the  hypothalamus  and  cause  obesity.  Using  the  CRISPR  technology,  a  knockin  mouse  line  has  been  generated  to  mimic  a  SRC-­1  genetic  mutation associated with human obesity. Metabolic phenotypes of these mice will be characterized, and leptin-­ STAT3  actions  and  STAT3  transcription  activity  will  be  evaluated.  Aim  3  will  determine  whether  hypothalamic  SRC-­2 coativates FoxO1 transcriptional activity to facilitate energy reservations. Mice lacking or overexpressing  SRC-­2  in  mature  POMC  neurons  have  been  generated,  with/without  FoxO1  overexpression.  Metabolic  phenotypes will be characterized in all these models and FoxO1 transcriptional activity will also be evaluated.