Project 1: Brain steroid receptor coactivators and energy homeostasis

项目1:脑类固醇受体共激活剂和能量稳态

基本信息

  • 批准号:
    10421282
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 31.7万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2018
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2018-07-01 至 2024-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project 1 -­ Project Summary    Numerous nuclear receptors (NRs) or transcription factors (TFs) have been identified as important regulators of  body weight. However, anti-­obesity regimens targeting these individual molecules alone are far from satisfying.  Coactivators  interact  with  a  broad  range  of  NRs/TFs  and  may  serve  as  master  regulators  that  coordinate  and  synergize actions of multiple metabolic signals. High levels of Steroid Receptor Coactivator-­1 and -­2 (SRC-­1 and  SRC-­2) are expressed in the hypothalamus, the key brain region controlling feeding and body weight balance.  The pilot observations led to a hypothesis that hypothalamic SRC-­1 and SRC-­2 coactivate STAT3 and FoxO1,  repectively,  to  provide  coordinated  control  of  energy  metabolism.  Aim  1  will  determine  whether  hypothalamic  SRC-­1 fine-­tunes STAT3 transcription activity to mediate the anti-­obesity effects of leptin. Mouse models lacking  or  overexpressing  SRC-­1  only  in  leptin-­responsive  neurons  have  been  generated.  Metabolic  parameters  in  response  to  different  diets  or  to  leptin  treatment  will  be  assessed  in  these  mice.  Importantly,  the  molecular  mechanisms  by  which  the  SRC1-­pSTAT3  complex  regulates  leptin  signaling  will  be  delineated.  Aim  2  will  determine  whether  human  SRC-­1  mutations  impair  leptin-­STAT3  pathway  in  the  hypothalamus  and  cause  obesity.  Using  the  CRISPR  technology,  a  knockin  mouse  line  has  been  generated  to  mimic  a  SRC-­1  genetic  mutation associated with human obesity. Metabolic phenotypes of these mice will be characterized, and leptin-­ STAT3  actions  and  STAT3  transcription  activity  will  be  evaluated.  Aim  3  will  determine  whether  hypothalamic  SRC-­2 coativates FoxO1 transcriptional activity to facilitate energy reservations. Mice lacking or overexpressing  SRC-­2  in  mature  POMC  neurons  have  been  generated,  with/without  FoxO1  overexpression.  Metabolic  phenotypes will be characterized in all these models and FoxO1 transcriptional activity will also be evaluated.
项目1 -项目概要   许多核受体(NR)或转录因子(TF)已被鉴定为细胞增殖的重要调节因子。 然而,单独靶向这些单个分子的抗肥胖症方案远不能令人满意。 共激活因子与广泛的NR/TF相互作用,并且可以充当协调和调节细胞内的细胞因子的主调节因子。 高水平的类固醇受体辅激活因子-SRC-CRP 1和-SRC-CRP 2(SRC-CRP 1和SRC-CRP 2)可促进多种代谢信号的协同作用。 SRC-E2)在下丘脑中表达,下丘脑是控制进食和体重平衡的关键大脑区域。 初步观察导致了下丘脑SRC-B11和SRC-B12共激活STAT 3和FoxO 1的假设, 分别提供协调控制的能量代谢。目标1将确定是否下丘脑 SRC-STAT 1精细调节STAT 3转录活性以介导瘦素的抗肥胖作用。 或仅在瘦素-β 1反应性神经元中过表达SRC-B1。 将在这些小鼠中评估对不同饮食或对瘦素治疗的反应。 SRC 1-pSTAT 3复合物调节瘦素信号传导的机制将被阐明。 确定人类SRC-STAT 1突变是否损害下丘脑中的瘦素-STAT 3通路, 使用CRISPR技术,已经产生了敲入小鼠系,以模拟SRC-CRIS 1基因。 这些小鼠的代谢表型将被表征,并且瘦素-β 2受体将被检测。 目的3:研究STAT 3的作用和转录活性。 SRC-RX 2共激活FoxO 1转录活性以促进能量储备。 在有/没有FoxO 1过表达的情况下,已经在成熟POMC神经元中产生了SRC-B12。 表型将在所有这些模型中表征,并且FoxO 1转录活性也将被评估。

项目成果

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