Macrophage Lipid Homeostasis and Inflammatory Signaling

项目2：巨噬细胞、脂质、动态平衡和炎症信号传导。 摘要/摘要： 今年PPG计划的第二个项目的主要目标是进一步了解细胞内脂质成分的变化和脂质的贩运。 影响巨噬细胞的炎症反应功能。尽管在血脂和动态平衡方面存在一些扰动。 在许多常见的人类疾病中，人们认识到它可能与炎症有关，这有助于我们更好地理解它是如何发生的。 而原因仍然是有限的。最近的一项研究显示，促炎症因子发出了重新编程血脂的信号。 巨噬细胞的代谢状态。但它也不能变得更加明确，即血脂和动态平衡的紊乱是不可能的。 通过检测巨噬细胞的炎症反应机制，从而诱导和调节炎症反应。 反应。因此，血脂、动态平衡和炎症反应是相互关联的，它们之间的扰动相互影响。 在这个项目中，我们的PPG测试团队将把先进的、基于分析和质谱学的测试方法与相结合。 遗传病是炎症反应的模型，其主要目标是通过研究炎症反应的驱动因素来定义疾病的发生机制。 对亚细胞进行重新编程(反之亦然)。我们不会评估改变亚细胞结构的后果。 血脂水平取决于炎症性信号转导。一个具体的目标是进一步应用先进的分析测试技术来确定。 促炎症和抗炎信号如何改变巨噬细胞中主要的亚细胞脂质体结构。我们将继续使用这些物质。 光谱分析方法，包括猎枪、脂质组学、纳米SIMS、成像、核素和同位素标记，据介绍。 了解支持和抗炎药物的信号如何影响中国的脂质本地化进程和人口贩运活动。 巨噬细胞。它的特异性靶向2被认为是通过改变胆固醇和动态平衡来确定其调控机制。 加强信号通路的刺激性。我们将继续研究我们的新发现，即新的胆固醇代谢中存在扰动。 合成将通过刺激改变I型干扰素的炎症反应。它使用一种新的生化药物的组合。 方法，包括共聚焦技术和NanoSIMS技术，包括成像、扫描和化学蛋白质组学，我们现在将不会检验这一假设。 胆固醇通过直接结合来调节刺痛功能。我们还将测试是否与疾病相关。 基因突变可能会消除高胆固醇对监管机构的影响。具体的目标是什么，目前还不能确定。 信号转导通路的重要性与血脂异常、炎症、癌症和糖尿病的发生发展密切相关。 动脉粥样硬化的发生在小鼠中存在。目前还没有研究表明，I型干扰素对动脉粥样硬化的发病机制有影响，但对动脉粥样硬化的影响不大。 这种不孕不育和炎症性免疫反应的潜在分子途径尚未完全阐明。我们将继续测试这一机制。 假设CcGAS/STING是产生I型干扰素所必需的。 血脂异常和动脉粥样硬化。这些研究将不会确定刺激信号通路对动脉粥样硬化的影响。 血脂异常、炎症、免疫反应、细胞浸润、肿瘤和动脉粥样硬化的发展。这是我们最大的预期。 拟议中的研究将进一步定义，尤其是在分子水平上，为什么巨噬细胞-脂质-动态平衡的失调是驱动因素。 炎症，以及炎症如何影响巨噬细胞、胆固醇和代谢在心血管疾病中的作用。 我们的PPG团队非常兴奋，因为我们提出了我们的假设，我们已经确定了我们的定位，以及所有这些实验性的方法。 试剂，专家和合作者，希望能取得更快的进展。

Project 2: Macrophage Lipid Homeostasis and Inflammatory Signaling  ABSTRACT/SUMMARY  The  objective  of  Project  2  of  this  PPG  is  to  understand  how  cellular  lipid  composition  and  lipid  trafficking  influence  the  inflammatory  function  of  macrophages.  Although  perturbations  in  lipid  homeostasis  are  recognized  to  be  associated  with  inflammation  in  a  number  of  human  diseases,  our  understanding  of  “how”  and  “why”  remains  limited.  Recent  work  has  revealed  that  pro-­inflammatory  signals  reprogram  the  lipid  metabolic  state  of  macrophages.  It  has  also  become  clear  that  perturbations  in  lipid  homeostasis  can  be  sensed  by  the  inflammatory  machinery  of  macrophages  so  as  to  induce  and  to  regulate  inflammatory  responses. Thus, lipid homeostasis and inflammation are interrelated, and perturbations in one affect the other.  In  this  project,  our  PPG  team  will  combine  advanced  analytical  mass  spectrometry–based  approaches  with  genetic  models  of  inflammation,  with  the  goal  of  defining  mechanisms  by  which  inflammation  drives  reprogramming of the lipidome (and vice versa). We will assess the consequences of changing the subcellular  levels of lipids on inflammatory signaling. Specific Aim 1 is to apply advanced analytic techniques to determine  how  pro-­  and  anti-­inflammatory  signals  change  the  subcellular  lipidome  in  macrophages.  We  will  use  mass  spectrometry  approaches,  including  shotgun  lipidomics,  NanoSIMS  imaging,  and  isotope  labeling,  to  understanding  how  pro-­  and  anti-­inflammatory  signals  influence  lipid  localization  and  trafficking  in  macrophages. Specific Aim 2 is to determine the mechanisms by which alterations in cholesterol homeostasis  potentiate the STING signaling pathway. We will pursue our discovery that perturbations in de novo cholesterol  synthesis  change  type  I  IFN  inflammatory  responses  via  STING.  Using  a  combination  of  biochemical  approaches,  confocal  and  NanoSIMS  imaging,  and  chemoproteomics,  we  will  test  the  hypothesis  that  cholesterol  regulates  STING  function  through  direct  binding.  We  will  also  test  whether  disease-­associated  mutations  in  STING  abrogate  the  regulatory  impact  of  cholesterol.  Specific  Aim  3  is  to  determine  the  importance  of  the  STING  signaling  pathway  on  the  development  of  dyslipidemia,  inflammation,  and  atherogenesis in mice. Type I IFNs have been shown to influence the pathogenesis of atherosclerosis, but the  molecular  pathways  underlying  this  sterile  inflammatory  response  have  not  been  elucidated.  We  will  test  the  hypothesis  that  the  cGAS/STING  inflammatory  axis  is  required  to  generate  type  I  IFN  in  the  setting  of  dyslipidemia  and  atherosclerosis.  These  studies  will  define  the  influence  of  the  STING  pathway  on  dyslipidemia,  inflammation,  immune  cell  infiltration,  and  atheroma  development.  It  is  our  expectation  that our  proposed  studies  will  define,  at  a  molecular  level,  why  dysregulation  of  macrophage  lipid  homeostasis  drives  inflammation, and how inflammation influences macrophage cholesterol metabolism in cardiovascular disease.  Our  PPG  team  is  excited  by  our  hypotheses,  and  we  are  positioned,  with  all  of  the  experimental  approaches,  reagents, and expert collaborators, to make rapid progress.