Project 2-Identifying and exploiting metabolic vulnerabilities in PDAC

点击翻译按钮获取中文摘要

Project 2 -­ Abstract/Summary    Our  mechanistic  work  has  established  general  principles  of  metabolic  reprogramming  in  PDAC,  revealing  therapeutic  insights that show dramatic effects  in preclinical  models  (alanine  metabolism  blockade)  as  well  as  benefit in the clinic (autophagy inhibition). In this next cycle, we seek to address two key questions to enable us  to  most effectively define and  exploit  metabolic  vulnerabilities  in PDAC.  First, how  do  the  different  concurrent  cancer gene mutations that define PDAC subsets influence cancer cell metabolism and the metabolic interplay  with  the  TME?  Secondly,  what  role  does  regulation  of  mitochondria,  organelles  central  to  integration  of  metabolism and innate immune signals, play in metabolic reprogramming and cancer-­stroma cell interactions in  genetic subsets of Kras* PDAC? By developing a series of novel GEM models and patient-­derived KRAS* PDAC  models  representing  major  genotypes,  we  have  identified  pronounced  genetically-­driven  differences  in  tumor  cell metabolism and cancer-­immune cell interactions. We hypothesize that cooperating genetic alterations drive  distinct  metabolic  programs  and  associated  vulnerabilities  in  cancer  cells.  Moreover,  we  predict  that  immune  differences  will  further  influence  cancer  cell  metabolism  in  these  distinct  genetic  settings.  To  address  these  hypotheses,  we  propose  the  following  aims:  #1  Determine  the  influence  of  major  PDAC  gene  mutations  on  metabolic  programs;;  #2  Assess  role  of  the  autophagy/lysosome  system  on  tumor-­TME  crosstalk  in  genetic  subsets of PDAC;; and, #3 Investigate mitochondrial regulation and relationship to metabolism and inflammatory  signaling in PDAC subsets.