AAV-Delivered Broadly Neutralizing Antibodies for HIV Suppression

AAV 传递的广泛中和抗体可抑制 HIV

• 批准号: 10221805
• 负责人: Matthew Ryan Gardner
• 金额: $ 24.9万
• 依托单位: EMORY UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-08-16 至 2022-07-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10221805
• 关键词: Address; Advisory Committees; Anti-Retroviral Agents; Antibodies; Antibody Response; Binding Sites; Biological; Biological Availability; Biophysics; Capsid; Clinical; Clinical Trials; DNA cassette; Dependovirus; Development; Dose; Epitopes; Evolution; Foundations; Future; Gene Transduction Agent; Glycoproteins; Goals; Grant; HIV; HIV Antibodies; HIV Entry Inhibitors; HIV-1; Human; Individual; Infection; Infusion procedures; Intramuscular; Intravenous; Life; Lifting; Liver; Lymphoid Tissue; Macaca; Macaca mulatta; Measures; Mediating; Mentors; Monitor; Mucous Membrane; Mus; Muscle; Patients; Peptides; Pharmaceutical Preparations; Pharmacotherapy; Phase; Plasma; Property; Reporting; Research; Research Personnel; Resistance; Resources; SIV; Science; Solubility; System; Technology; Testing; Therapeutic; Training; Treatment Efficacy; Variant; Viral; Viral Load result; Viremia; Virus; Virus Diseases; Virus Replication; Work; World Health Organization; Writing; adeno-associated viral vector; antiretroviral therapy; base; collaborative environment; experience; human disease; humanized mouse; immunogenic; immunogenicity; improved; insight; neutralizing antibody; nonhuman primate; novel; prevent; programs; promoter; receptor; side effect; simian human immunodeficiency virus; skills; transgene expression; vector; viral DNA; viral RNA; viral rebound

PROJECT SUMMARY    The 2015 UNAIDS report estimates that over 35 million people are infected with HIV.  Despite the lack  of a sterilizing cure, antiretroviral drug therapies (ART) effectively suppress viral replication in infected  individuals.  However, only 17 million infected individuals have access to ART.  Additionally, ART is a  life-­long therapy that requires daily administration and is associated with a range of unwanted side  effects.  Broadly neutralizing antibodies (bNAbs) may be able to supplement or replace ART.  Several  such antibodies have already shown promise in human clinical trials, where a single dose can decrease  viremia in HIV-­1 infected individuals.  However, viral rebound occurs rapidly during treatment as the  bNAb concentration decreases and resistant variants are selected.  Adeno-­associated virus (AAV)  vectors can express bNAbs for years at concentrations capable of limiting viral evolution and  maintaining viral suppression. However, we and other groups have shown the emergence of anti-­drug  antibodies (ADA) to expressed bNAbs that can limit their expression.  In this K99/R00 proposal, I will  address three key questions associated with the use of AAV-­delivered bNAbs in a functional cure. 1)   Which bNAbs have biophysical and neutralization properties consistent with suppressing an  established infection? 2) Can vector and AAV capsid optimization increase bNAb expression and help  limit the host ADA response?  3) Can AAV-­delivered bNAbs suppress an established SHIV infection in  rhesus macaques, obviating the need for ART?  By answering these questions, we will determine how  best to use AAV vectors to treat an AAV infection, and provide insight for investigators using AAV in  other clinical contexts. My research with AAV and HIV-­1 systems and my development of non-­human  primate projects as a Ruth L. Kirschstein Fellow have provided me with the training necessary to  complete these aims.  TSRI provides an outstanding research environment for collaborative science,  especially in the HIV field.  Moreover, I will attend courses offered at TSRI and Cold Spring Harbor that  will provide further training on becoming an independent investigator.  My mentor, Dr. Farzan, along  with my Scientific Advisory Committee consisting of Drs. Ron Desrosiers, Susana Valente and Hyeryun  Choe, are committed to providing me with an excellent training in developing my research goals and  improving my grant writing skills for future R01 submissions.  The skills I acquire during the training  phase will serve as a foundation for my own research program during the independent phase, with the  specific goals of developing new gene-­therapy vectors and applying these vectors to human diseases.

项目摘要    2015 年联合国艾滋病规划署报告估计，超过 3500 万人感染艾滋病毒。  尽管缺乏  抗逆转录病毒药物疗法 (ART) 是一种绝育疗法，可有效抑制感染者体内的病毒复制  个人。  然而，只有 1700 万感染者能够获得抗逆转录病毒治疗。  此外，ART 是  需要每日给药的终生治疗，并且与一系列不需要的副作用相关  影响。  广泛中和抗体 (bNAb) 或许能够补充或替代 ART。  一些  此类抗体已在人体临床试验中显示出前景，单剂量即可减少  HIV-1 感染者的病毒血症。  然而，在治疗期间，病毒会迅速反弹，因为  bNAb 浓度降低并选择耐药变体。  腺相关病毒 (AAV)  载体可以在能够限制病毒进化的浓度下表达多年的 bNAb，并且  维持病毒抑制。 然而，我们和其他团体已经展示了反毒品的出现  表达的 bNAb 抗体 (ADA) 可以限制其表达。  在这份 K99/R00 提案中，我将  解决与在功能性治疗中使用 AAV 传递的 bNAb 相关的三个关键问题。 1）   哪些 bNAb 具有与抑制抗体一致的生物物理和中和特性  已确诊感染？ 2) 载体和 AAV 衣壳优化可以增加 bNAb 表达并提供帮助  限制主机 ADA 响应？  3) AAV 递送的 bNAb 能否抑制已确诊的 SHIV 感染  恒河猴，消除了对 ART 的需要？  通过回答这些问题，我们将确定如何  最好使用 AAV 载体来治疗 AAV 感染，并为使用 AAV 的研究人员提供见解  其他临床情况。 我对 AAV 和 HIV-1 系统的研究以及我对非人类的开发  作为露丝 L. 基尔施斯坦研究员的灵长类项目为我提供了必要的培训  完成这些目标。  TSRI 为协作科学提供了卓越的研究环境，  尤其是在艾滋病毒领域。  此外，我将参加 TSRI 和冷泉港提供的课程  将提供成为独立调查员的进一步培训。  我的导师 Farzan 博士  与我的科学咨询委员会由博士组成。 罗恩·德罗西尔斯、苏珊娜·瓦伦特和惠云  Choe 致力于为我提供出色的培训，帮助我制定研究目标，并  提高我未来 R01 提交的资助写作技巧。  我在培训期间获得的技能  阶段将作为我自己的研究计划在独立阶段的基础，  开发新的基因治疗载体并将这些载体应用于人类疾病的具体目标。