AAV-Delivered Broadly Neutralizing Antibodies for HIV Suppression

项目总结： -- 联合国艾滋病规划署发布的2015年全球报告估计，全球有超过350万人感染了艾滋病病毒。尽管中国缺乏艾滋病病毒，但仍在继续。 作为一种有效的消毒疗法，抗逆转录病毒药物和疗法(ART)可以有效地抑制感染病毒的人的病毒复制。 个人。然而，只有1700万受感染的人有权接触到艺术。此外，艺术是一个很大的问题。 终身治疗认为，这需要每天的药物治疗，而这与一系列不受欢迎的副作用有关。 效果。广泛地说，中和抗体(BNAbs)可能无法补充或取代抗病毒药物。 这样的抗体已经在一些人类临床试验中显示出了希望，在这些试验中，单一剂量的抗体可能不会减少。 病毒血症出现在HIV-1感染者和感染者中。然而，在治疗过程中，病毒会迅速反弹。 BNab可以降低病毒浓度，还可以选择具有抗药性的变异体。例如腺相关病毒(AAV)。 载体可以在一定的浓度下表达数年的bNAbs，能够限制病毒的进化和传播。 保持对病毒的抑制。然而，我们和其他反毒品团体已经表现出他们的禁毒意识的出现。 针对bNAbs表达的抗体(ADA)表示，它不能限制其表达。在这项K99/R00的提案中，我将继续努力。 解决与使用AAV交付的BbNAbs相关的三个关键问题，以提供有效的治疗方法。 其中bNAbs具有生物物理功能，并具有与抑制肿瘤生长一致的中和特性。 已建立的病毒感染？2)载体病毒和甲型肝炎病毒衣壳蛋白的优化能增加bNAb的表达能力和帮助吗？ 限制主要宿主对ADA的反应？(3)AAV传递的BbNAbs如何抑制中国已确立的SHV感染。 恒河猴和猕猴，是否消除了人们对艺术的需求？通过回答这些重要问题，我们将无法确定它们是如何做到的。 最好是使用AAV载体来治疗AAV感染，为临床调查人员使用AAV病毒提供更好的洞察力。 其他临床研究背景。我主要从事AAV病毒和HIV-1病毒系统的研究，以及我对非人类系统的研究。 灵长类动物项目--Ruth-L.-Kirschstein和她的同事--为我提供了必要的培训。 完成这些目标。中国TSRI为全球协作科学提供了一个杰出的全球研究和环境平台。 特别是在全球艾滋病领域。此外，我还将参加TSRI大学和北京冷泉港大学开设的课程。 我将为我成为一名独立的医学调查员提供进一步的培训。我的导师Farzan博士也支持我。 我的科学研究咨询委员会由罗恩·德斯罗西尔斯博士、苏珊娜博士、瓦伦特博士和海瑞恩博士组成。 Choe，我们致力于为我提供一个优秀的培训项目，以帮助我制定自己的研究目标和目标。 提高我的写作能力和写作技能，为未来的R01课程提交提供帮助。提高我在培训期间获得的写作技能。 第一阶段将作为我自己在第三阶段独立研究和开发计划的一个基础项目。 具体的目标是开发一种新的基因治疗载体，并将这些载体应用于治疗人类主要疾病。

PROJECT SUMMARY    The 2015 UNAIDS report estimates that over 35 million people are infected with HIV.  Despite the lack  of a sterilizing cure, antiretroviral drug therapies (ART) effectively suppress viral replication in infected  individuals.  However, only 17 million infected individuals have access to ART.  Additionally, ART is a  life-­long therapy that requires daily administration and is associated with a range of unwanted side  effects.  Broadly neutralizing antibodies (bNAbs) may be able to supplement or replace ART.  Several  such antibodies have already shown promise in human clinical trials, where a single dose can decrease  viremia in HIV-­1 infected individuals.  However, viral rebound occurs rapidly during treatment as the  bNAb concentration decreases and resistant variants are selected.  Adeno-­associated virus (AAV)  vectors can express bNAbs for years at concentrations capable of limiting viral evolution and  maintaining viral suppression. However, we and other groups have shown the emergence of anti-­drug  antibodies (ADA) to expressed bNAbs that can limit their expression.  In this K99/R00 proposal, I will  address three key questions associated with the use of AAV-­delivered bNAbs in a functional cure. 1)   Which bNAbs have biophysical and neutralization properties consistent with suppressing an  established infection? 2) Can vector and AAV capsid optimization increase bNAb expression and help  limit the host ADA response?  3) Can AAV-­delivered bNAbs suppress an established SHIV infection in  rhesus macaques, obviating the need for ART?  By answering these questions, we will determine how  best to use AAV vectors to treat an AAV infection, and provide insight for investigators using AAV in  other clinical contexts. My research with AAV and HIV-­1 systems and my development of non-­human  primate projects as a Ruth L. Kirschstein Fellow have provided me with the training necessary to  complete these aims.  TSRI provides an outstanding research environment for collaborative science,  especially in the HIV field.  Moreover, I will attend courses offered at TSRI and Cold Spring Harbor that  will provide further training on becoming an independent investigator.  My mentor, Dr. Farzan, along  with my Scientific Advisory Committee consisting of Drs. Ron Desrosiers, Susana Valente and Hyeryun  Choe, are committed to providing me with an excellent training in developing my research goals and  improving my grant writing skills for future R01 submissions.  The skills I acquire during the training  phase will serve as a foundation for my own research program during the independent phase, with the  specific goals of developing new gene-­therapy vectors and applying these vectors to human diseases.