AAV-Delivered Broadly Neutralizing Antibodies for HIV Suppression

AAV 传递的广泛中和抗体可抑制 HIV

• 批准号: 10229623
• 负责人: Matthew Ryan Gardner
• 金额: $ 24.9万
• 依托单位: EMORY UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-08-16 至 2022-07-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10229623
• 关键词: Address; Advisory Committees; Anti-Retroviral Agents; Antibodies; Antibody Response; Binding Sites; Biological; Biological Availability; Biophysics; Capsid; Clinical; Clinical Trials; DNA cassette; Dependovirus; Development; Dose; Epitopes; Evolution; Foundations; Future; Gene Transduction Agent; Glycoproteins; Goals; Grant; HIV; HIV Antibodies; HIV Entry Inhibitors; HIV-1; Human; Individual; Infection; Infusion procedures; Intramuscular; Intravenous; Life; Lifting; Liver; Lymphoid Tissue; Macaca; Macaca mulatta; Measures; Mediating; Mentors; Monitor; Mucous Membrane; Mus; Muscle; Patients; Peptides; Pharmaceutical Preparations; Pharmacotherapy; Phase; Plasma; Property; Reporting; Research; Research Personnel; Resistance; Resources; SIV; Science; Solubility; System; Technology; Testing; Therapeutic; Training; Treatment Efficacy; Variant; Viral; Viral Load result; Viremia; Virus; Virus Diseases; Virus Replication; Work; World Health Organization; Writing; adeno-associated viral vector; antiretroviral therapy; base; collaborative environment; experience; human disease; humanized mouse; immunogenic; immunogenicity; improved; insight; neutralizing antibody; nonhuman primate; novel; prevent; programs; promoter; receptor; side effect; simian human immunodeficiency virus; skills; transgene expression; vector; viral DNA; viral RNA; viral rebound

PROJECT SUMMARY    The 2015 UNAIDS report estimates that over 35 million people are infected with HIV.  Despite the lack  of a sterilizing cure, antiretroviral drug therapies (ART) effectively suppress viral replication in infected  individuals.  However, only 17 million infected individuals have access to ART.  Additionally, ART is a  life-­long therapy that requires daily administration and is associated with a range of unwanted side  effects.  Broadly neutralizing antibodies (bNAbs) may be able to supplement or replace ART.  Several  such antibodies have already shown promise in human clinical trials, where a single dose can decrease  viremia in HIV-­1 infected individuals.  However, viral rebound occurs rapidly during treatment as the  bNAb concentration decreases and resistant variants are selected.  Adeno-­associated virus (AAV)  vectors can express bNAbs for years at concentrations capable of limiting viral evolution and  maintaining viral suppression. However, we and other groups have shown the emergence of anti-­drug  antibodies (ADA) to expressed bNAbs that can limit their expression.  In this K99/R00 proposal, I will  address three key questions associated with the use of AAV-­delivered bNAbs in a functional cure. 1)   Which bNAbs have biophysical and neutralization properties consistent with suppressing an  established infection? 2) Can vector and AAV capsid optimization increase bNAb expression and help  limit the host ADA response?  3) Can AAV-­delivered bNAbs suppress an established SHIV infection in  rhesus macaques, obviating the need for ART?  By answering these questions, we will determine how  best to use AAV vectors to treat an AAV infection, and provide insight for investigators using AAV in  other clinical contexts. My research with AAV and HIV-­1 systems and my development of non-­human  primate projects as a Ruth L. Kirschstein Fellow have provided me with the training necessary to  complete these aims.  TSRI provides an outstanding research environment for collaborative science,  especially in the HIV field.  Moreover, I will attend courses offered at TSRI and Cold Spring Harbor that  will provide further training on becoming an independent investigator.  My mentor, Dr. Farzan, along  with my Scientific Advisory Committee consisting of Drs. Ron Desrosiers, Susana Valente and Hyeryun  Choe, are committed to providing me with an excellent training in developing my research goals and  improving my grant writing skills for future R01 submissions.  The skills I acquire during the training  phase will serve as a foundation for my own research program during the independent phase, with the  specific goals of developing new gene-­therapy vectors and applying these vectors to human diseases.

项目摘要   联合国艾滋病规划署2015年的报告估计，超过3500万人感染艾滋病毒。 抗逆转录病毒药物疗法（ART）是一种绝育疗法，可有效抑制感染者体内的病毒复制。 然而，只有1700万受感染者能够获得抗逆转录病毒疗法。此外，抗逆转录病毒疗法是一种 需要每日给药并伴有一系列不良副作用的终身治疗 广泛中和抗体（bNAb）可能能够补充或替代ART。 这种抗体已经在人类临床试验中显示出希望，其中单剂量可以减少 HIV-11感染者的病毒血症。然而，在治疗过程中， bNAb浓度降低并选择耐药变体。腺病毒相关病毒（腺相关病毒） 载体可以在能够限制病毒进化的浓度下表达bNAb数年， 然而，我们和其他研究小组已经发现， 在K99/R 00提案中，我将 解决了与在功能性治疗中使用AAV-bNAb相关的三个关键问题。 哪种bNAb具有与抑制肿瘤相关的生物物理和中和特性？ 已建立的感染？ 2)载体和AAV衣壳优化是否能增加bNAb的表达， 限制宿主ADA反应？ 3)AAV-bNAb能否抑制已建立的SHIV感染， 恒河猴，避免了ART的需要？ 通过回答这些问题，我们将确定如何 最好使用AAV载体来治疗AAV感染，并为使用AAV的研究人员提供见解。 我对AAV和HIV-11系统的研究以及我对非人免疫缺陷病毒的开发， 作为Ruth L. Kirschstein研究员的灵长类项目为我提供了必要的培训， 完成这些目标。TSRI为合作科学提供了出色的研究环境， 特别是在艾滋病领域。此外，我将参加TSRI和冷泉港提供的课程， 将提供进一步的培训，成为一个独立的调查员。我的导师，博士Farzan，沿着 我的科学顾问委员会由罗恩德罗西博士，苏珊娜瓦伦特和Hyeryun Choe致力于为我提供良好的培训，以发展我的研究目标， 提高我的写作能力，为未来的R 01提交。我在培训中获得的技能 阶段将作为我自己的研究计划在独立阶段的基础， 开发新的基因治疗载体并将这些载体应用于人类疾病的特定目标。