Regulation of Mitochondrial Function by Orphan Protein Phosphatases

项目总结： 线粒体是细胞新陈代谢的中心，其功能活动需要进一步校准，以更好地满足不断变化的细胞免疫需求。 这些细胞器中的一般神经功能障碍可能与许多常见的人类神经功能障碍有关，包括帕金森氏症。 阿尔茨海默氏症，各种癌症，代谢综合征，2型糖尿病，肥胖，非酒精性脂肪肝。 心脏病(NAFLD)，即心脏和心脏衰竭，最常见的是通过一种不明确的手段。定义了主要的致病因素是线粒体。 这些变化可能有助于纠正这些代谢性代谢障碍，并正在设计新的治疗药物策略，以进一步纠正这些疾病。 代表着线粒体和医学领域的主要挑战。他是解决这种疾病的潜在贡献者，也是异常的。 线粒体内蛋白质的磷酸化-这一过程被认为是丙酮酸脱氢酶的关键过程。 监管已经持续了50多年，但在其他方面却相对没有被探索过。最近的监管努力来自我们所有的实验室和企业。 其他人现在还透露，线粒体蛋白质可能会充满动态的蛋白质磷酸化，从而导致变化。 在健康的细胞和患病的细胞之间可重复地相互作用，这些细胞和细胞的磷酸化可能不会改变这些蛋白质的活性。 参与了一些核心的新陈代谢途径。我们现在还发现，一些与磷酸化有关的事件可能会影响到我们的表现。 以蛋白质和磷酸酶为特征的基质，从而开始建立一种新的、机械性的、可持续发展的技术框架。 了解线粒体和蛋白质的磷酸化及其对代谢和活动的影响。给出了这些结论 随着研究结果的不断涌现，这一项目研究的前提是，可逆的磷酸化可能不会在未来被广泛地视为一项重要的研究。 校准线粒体的代谢和功能，以纠正其管理不善的缺陷，可能有助于改善糖尿病的病理生理机制。 线粒体相关疾病。严格的新研究努力试图揭示磷酸化是如何影响线粒体蛋白质的。 用来定义针对每个部位的主要磷酸酶的函数集和方法最终可能会使我们能够实现一种全新的医疗保健策略。 重点研究了线粒体磷酸化网络的操控问题。这里提出的这项工作是为了解决这一问题而设计的。 朝着实现这些目标迈出重大的步伐。尤其是，我们所有努力的主要贡献将不会被用来定义这些目标。 生理功能依赖于Pptc7的直接生化代谢底物，而Pptc7是一种特征不佳的线粒体DNA基质。 磷酸酶，其酶的干扰可能导致一种严重的脂肪酸样氧化代谢紊乱和新生儿死亡，(2)。 为了更好地建立磷酸化作用在具有突出重要性的推定的Pptc7底物上的作用机制。 为了促进粮农组织的蛋白质进口，我们开始有系统地开始，将所有的孤儿和线粒体连接起来。 磷酸酶促进了候选底物的合成和代谢过程，从而打开了一个在很大程度上尚未开发的领域。 线粒体的代谢和调节。总之，通过一种全面的方法来实现，该方法将哺乳动物的基因组结合在一起。 生理学、组学水平的分析，以及严格的生物化学，我们的目标是在不同的生物之间建立明确的联系。 线粒体和磷酸酶以及它们的底物，将建立一个更广泛的框架，以便更好地理解它们的主要作用。 翻译后和修改是在校准线粒体DNA活动的过程中进行的，最终将为创建一个全新的数据库铺平道路。 治疗性治疗策略旨在进一步纠正线粒体功能障碍。

PROJECT SUMMARY  Mitochondria are centers of metabolism whose activities need to be calibrated to meet changing cellular needs.  General dysfunction of these organelles is implicated in many common human disorders, including Parkinson’s,  Alzheimer’s,  various  cancers,  metabolic  syndrome,  type  2  diabetes  (T2D),  obesity,  non-­alcoholic  fatty  liver  disease (NAFLD), and heart failure, most often through unclear means. Defining the pathogenic mitochondrial  alterations that contribute to these metabolic disorders and devising new therapeutic strategies to rectify them  represent principal challenges in mitochondrial medicine. A potential contributor to this dysfunction is aberrant  intra-­mitochondrial  protein  phosphorylation—a  process  recognized  as  critical  for  pyruvate  dehydrogenase  regulation for more than 50 years, but relatively unexplored otherwise. Recent efforts from our laboratories and  others  have  now  revealed  that  mitochondrial  proteins  are  replete  with  dynamic  phosphorylation  that  changes  reproducibly between healthy and diseased states, and that phosphorylation can alter the activities of proteins  involved  in  core  metabolic  pathways.  We  have  also  now  connected  select  phosphorylation  events  to  poorly  characterized  matrix  protein  phosphatases,  thereby  beginning  to  establish  a  mechanistic  framework  for  understanding  mitochondrial  protein  phosphorylation  and  its  effects  on  metabolic  activities.  Given  these  emerging  findings,  the  premise  of  this  project  is  that  reversible  phosphorylation  may  be  widely  important  in  calibrating  mitochondrial  metabolism,  and  that  its  mismanagement  could  contribute  to  the  pathophysiology  of  mitochondria-­related disorders. Rigorous new efforts to reveal how phosphorylation affects mitochondrial protein  function and to define the phosphatases that target each site may ultimately enable a new therapeutic strategy  focused on manipulation of the mitochondrial phosphorylation network. The work proposed here is designed to  take  significant  steps  toward  these  goals.  In  particular,  the  contributions  of  our  efforts  will  be  1)  to  define  the  physiological functions and direct biochemical substrates of Pptc7, a poorly characterized mitochondrial matrix  phosphatase whose disruption causes a severe fatty acid oxidation (FAO)-­like disorder and neonatal death, 2)  to establish the mechanistic effects of phosphorylation on putative Pptc7 substrates of outstanding importance  to  FAO  and  protein  import,  and  3)  to  begin  systematically  connecting  the  full  set  of  orphan  mitochondrial  phosphatases to candidate substrates and metabolic processes, thereby opening up a largely untapped area of  mitochondrial metabolic regulation. Altogether, through a comprehensive approach that combines mammalian  physiology,  omics-­level  analyses,  and  rigorous  biochemistry,  we  aim  to  make  definitive  connections  between  mitochondrial phosphatases and their substrates, establish a broad framework for understanding the role of this  post-­translation  modification  in  calibrating  mitochondrial  activities,  and  ultimately  pave  the  way  for  a  new  therapeutic strategy to rectify mitochondrial dysfunction.