Mediation Analysis Methods to Model Human Microbiome Mediating Disease-Leading Causal Pathways in Children

文摘

Abstract  Emerging evidence suggests that human microbiome, composed of collective genomes of as many as 100 trillion  microorganisms,  could  be  mediating  disease-­leading  causal  pathways  initiated  by  environmental  toxicants  or  other factors such as drug usage. Prenatal arsenic exposure through drinking water, for example, could initiate  perturbation of gut microbiome, and therefore, children could inherit perturbed microbiome composition if their  mothers have arsenic exposure during perinatal period. The unhealthy microbiome composition could, in turn,  induce  children’s  asthma,  infection  and  allergy  which  could  explain  that  arsenic  exposure  during  pregnancy  is  related to children’s infection. Taken together, arsenic exposure could be the initiation of causal pathways leading  to children’s infection through perturbed mother’s microbiome being passed to children. There are many other  possible initiation factors such as diet, gene mutation, delivery mode and antibiotics leading to different children’s  health  outcomes.  These  mediations  could  happen  through  changes  in  particular  microbial  taxa  or  though  the  perturbation  of  microbiome  population  structure.  While  high-­throughput  sequencing  technologies  can  characterize the taxonomic composition of microbiome in unprecedented detail, none of the existing mediation  analysis  methods  is  adequate  enough  to  model  the  mediation  effects  of  microbiome  due  to  the  unique  challenging  features  of  microbiome  data.  Therefore,  there  is  an  urgent  need  to  have  appropriate  mediation  analysis methods in place for estimating and testing the mediational effects of human microbiome. To address  these issues, we will develop two general mediation analysis frameworks to identify mediation through changes  in individual microbial taxa and model mediation though the perturbation of overall microbiome composition. The  models  will  be  tested  with  extensive  simulations  and  cross  validations.  An  R  package  and  an  interactive  web  application will be developed for model implementations. In the real study applications, we will quantify and test  the  mediation  effects  of  infant  gut  microbiome  and  breast-­milk  microbiome  in  the  relations  between  prenatal  exposures  (e.g.,  arsenic  exposure,  maternal  diet)  and  childhood  infections  and  allerg/atopy  in  the  first  year  of  life using the rich data from the large ongoing longitudinal molecular epidemiologic New Hampshire Birth Cohort  study. With the applications of the proposed models in a cystic fibrosis (CF) study, we will examine whether CF  transmembrane  conductance  regulator  gene  mutations  lay  the  biological  foundation  for  patterns  in  the  developing microbiome in the gut that are associated with CF exacerbation onset in newborn children with CF.  By analyzing the data from the Infant Growth and Microbiome Study, we will answer the key question of the role  played by gut microbiome in associating early antibiotic exposure, delivering mode and feeding mode with infant  weight gain.