Mediation Analysis Methods to Model Human Microbiome Mediating Disease-Leading Causal Pathways in Children

摘要 新出现的证据表明，由多达100万亿个集体基因组组成的人类微生物组 微生物，可能是介导疾病的导致因果关系的途径，由环境毒物或 其他因素，如药物使用。例如，产前通过饮用水接触砷， 肠道微生物组的干扰，因此，如果儿童的肠道微生物组受到干扰， 母亲在围产期有砷暴露。反过来，不健康的微生物组组成可能， 导致儿童哮喘、感染和过敏，这可以解释孕期砷暴露是 与儿童感染有关。总的来说，砷暴露可能是导致 通过扰乱母亲的微生物群传递给儿童来感染儿童。还有许多其他 可能的起始因素，如饮食，基因突变，分娩方式和抗生素，导致不同的儿童 健康成果。 这些介导可以通过特定微生物类群的变化发生，或者通过 微生物群结构的扰动。 虽然高通量测序技术可以 以前所未有的细节描述微生物组的分类组成，现有的调解机制都没有 分析方法足以模拟微生物组的中介作用， 微生物组数据的挑战性特征。 因此，迫切需要有适当的调解 用于估计和测试人体微生物组的中介作用的分析方法。解决 在这些问题上，我们将开发两个通用的调解分析框架，以通过变更识别调解 在个别微生物类群和模型调解，通过整体微生物组成的扰动。的 模型将通过广泛的模拟和交叉验证进行测试。 一个R包和一个交互式Web 将为模型实施开发应用程序。在真实的学习应用中，我们将量化和检验 婴儿肠道微生物组和母乳微生物组在产前 暴露（例如， 砷暴露，母亲饮食）和儿童感染和过敏症/特应性在第一年的 使用来自大的正在进行的纵向分子流行病学新罕布什尔州出生队列的丰富数据， study.随着所提出的模型在囊性纤维化（CF）研究中的应用，我们将研究CF是否 跨膜传导调节基因突变为细胞内的模式奠定了生物学基础。 在患有CF的新生儿中与CF加重发作相关的肠道中形成微生物组。 通过分析婴儿生长和微生物组研究的数据，我们将回答作用的关键问题 肠道微生物组在早期抗生素暴露、分娩方式和喂养方式与婴儿相关中的作用 体重增加.

Abstract  Emerging evidence suggests that human microbiome, composed of collective genomes of as many as 100 trillion  microorganisms,  could  be  mediating  disease-­leading  causal  pathways  initiated  by  environmental  toxicants  or  other factors such as drug usage. Prenatal arsenic exposure through drinking water, for example, could initiate  perturbation of gut microbiome, and therefore, children could inherit perturbed microbiome composition if their  mothers have arsenic exposure during perinatal period. The unhealthy microbiome composition could, in turn,  induce  children’s  asthma,  infection  and  allergy  which  could  explain  that  arsenic  exposure  during  pregnancy  is  related to children’s infection. Taken together, arsenic exposure could be the initiation of causal pathways leading  to children’s infection through perturbed mother’s microbiome being passed to children. There are many other  possible initiation factors such as diet, gene mutation, delivery mode and antibiotics leading to different children’s  health  outcomes.  These  mediations  could  happen  through  changes  in  particular  microbial  taxa  or  though  the  perturbation  of  microbiome  population  structure.  While  high-­throughput  sequencing  technologies  can  characterize the taxonomic composition of microbiome in unprecedented detail, none of the existing mediation  analysis  methods  is  adequate  enough  to  model  the  mediation  effects  of  microbiome  due  to  the  unique  challenging  features  of  microbiome  data.  Therefore,  there  is  an  urgent  need  to  have  appropriate  mediation  analysis methods in place for estimating and testing the mediational effects of human microbiome. To address  these issues, we will develop two general mediation analysis frameworks to identify mediation through changes  in individual microbial taxa and model mediation though the perturbation of overall microbiome composition. The  models  will  be  tested  with  extensive  simulations  and  cross  validations.  An  R  package  and  an  interactive  web  application will be developed for model implementations. In the real study applications, we will quantify and test  the  mediation  effects  of  infant  gut  microbiome  and  breast-­milk  microbiome  in  the  relations  between  prenatal  exposures  (e.g.,  arsenic  exposure,  maternal  diet)  and  childhood  infections  and  allerg/atopy  in  the  first  year  of  life using the rich data from the large ongoing longitudinal molecular epidemiologic New Hampshire Birth Cohort  study. With the applications of the proposed models in a cystic fibrosis (CF) study, we will examine whether CF  transmembrane  conductance  regulator  gene  mutations  lay  the  biological  foundation  for  patterns  in  the  developing microbiome in the gut that are associated with CF exacerbation onset in newborn children with CF.  By analyzing the data from the Infant Growth and Microbiome Study, we will answer the key question of the role  played by gut microbiome in associating early antibiotic exposure, delivering mode and feeding mode with infant  weight gain.