Impact of COPD on Lung-Resident MAIT Cell Frequency, Function and Recognition of Bacterial Infection

慢性阻塞性肺疾病（COPD）现在是美国第三大死亡原因， 也是唯一一个正在上升的死因 然而，吸烟是COPD最常见的危险因素， 还有其他的环境触发因素，如灰尘、烟雾、沙子或气溶胶。近十分之一的VA患者 被诊断患有COPD，与这些患者相关的费用是所有其他患者的十倍。 条件 尽管慢性阻塞性肺疾病的流行，我们对免疫机制的理解，驱动 疾病的发展是不完全的。越来越多的证据表明，细胞毒性CD 8 + T细胞是至关重要的 COPD的病理学。PI和合作者所做的工作已经确定了粘膜相关的不变 T（MAIT）细胞作为一种能够识别气道上皮细胞的“先天性”类CD 8 + T细胞群 感染COPD相关肺病原体的细胞。虽然下呼吸道细菌感染与 与COPD相关，与气道功能、感染发生的机制以及 COPD的发病机制尚不清楚。 因为CD 8 + T细胞识别并破坏靶细胞， 感染病原体后，肺部驻留的CD 8 + T细胞如MAIT细胞可能对遏制 细菌感染事实上，我们发现在人类气道中高度富集的MAIT细胞， COPD患者外周血中的频率。 此外，我们发现，MAIT细胞，而能够 控制细菌生长的细胞，在细菌感染时产生IFN-γ的能力受损， 来自COPD患者的气道上皮细胞。 COPD对MAIT细胞功能的影响尚不清楚， 对于了解下呼吸道感染如何促进COPD的发展可能至关重要 和COPD恶化。 该建议的重点是确定COPD改变肺动脉高压发生频率和功能的机制。 MAIT细胞，特别是关于细菌感染的气道上皮细胞的识别。另外我们 将确定MAIT细胞活化改变对细菌存活和炎症的后果。 该项目有两个目标： 目标1。 确定COPD患者CD 8 + T细胞中MAIT细胞的频率和功能能力 肺 目标二。 定义MAIT细胞介导的细菌杀伤的机制，以及这些机制是如何产生的。 在COPD中调节机制。

Chronic  Obstructive  Pulmonary  Disease  (COPD)  is  now  the  3rd  leading  cause  of  death  in  the  United  States,  and  the  only  cause  of  death  that  is  on  the  rise.  Smoking  is  the  most  common  risk  factor  for  COPD,  however  there are other environmental triggers such as dust, smoke, sand, or aerosols. Nearly one in ten VA patients  are diagnosed with COPD and the costs associated with these patients are ten times higher than for all other  conditions.  Despite  the  prevalence  of  COPD,  our  understanding  of  the  immune  mechanisms  that  drive  development of the disease is incomplete. There is increasing evidence that cytotoxic CD8+ T cells are critical  to the pathology of COPD. Work done by the PI and collaborators has identified mucosal associated invariant  T (MAIT) cells as an ‘innate’-­like lung-­resident CD8+ T cell population capable of recognizing airway epithelial  cells infected with COPD-­associated lung pathogens. Although lower airway bacterial infections are associated  with  COPD  and  are  correlated  with  airway  function,  the  mechanisms  by  which  infections  develop  and  contribute  to  COPD  pathogenesis  is  not  yet  clear.  Because  CD8+  T  cells  recognize  and  destroy  target  cells  infected  with  pathogens,  lung-­resident  CD8+  T  cells  like  MAIT  cells  may  be  important  for  containment  of  bacterial infections. In fact, we find that MAIT cells, which are highly enriched in human airways, have reduced  frequency  in  the  peripheral  blood  of  COPD  patients.  Furthermore,  we  find  that  MAIT  cells,  while  capable  of  controlling the growth of bacteria, are impaired in their ability to make IFN-­g in response to bacterially infected  airway  epithelial  cells  from  patients  with  COPD.  The  effect  of  COPD  on  MAIT  cell  function  is  not  known  and  may  be  essential  to  understanding  how  lower  respiratory  infections  contribute  to  the  development  of  COPD  and COPD exacerbations.     This proposal is focused on determining the mechanisms by which COPD alters the frequency and function of  MAIT cells, particularly with regard to recognition of bacterially infected airway epithelial cells. Additionally, we  will determine the consequences of altered MAIT cell activation on bacterial survival and inflammation.    This project contains two Aims:  Aim  1.  Define  the  frequency  and  functional  capacity  of  MAIT  cells  among  CD8+  T  cells  from  COPD  lungs.   Aim  2.  Define  the  mechanisms  underlying  MAIT  cell-­mediated  killing  of  bacteria,  and  how  these  mechanisms are modulated in COPD.