Impact of COPD on Lung-Resident MAIT Cell Frequency, Function and Recognition of Bacterial Infection

慢性阻塞性肺疾病（COPD）现在是美国第三大死因，

Chronic  Obstructive  Pulmonary  Disease  (COPD)  is  now  the  3rd  leading  cause  of  death  in  the  United  States,  and  the  only  cause  of  death  that  is  on  the  rise.  Smoking  is  the  most  common  risk  factor  for  COPD,  however  there are other environmental triggers such as dust, smoke, sand, or aerosols. Nearly one in ten VA patients  are diagnosed with COPD and the costs associated with these patients are ten times higher than for all other  conditions.  Despite  the  prevalence  of  COPD,  our  understanding  of  the  immune  mechanisms  that  drive  development of the disease is incomplete. There is increasing evidence that cytotoxic CD8+ T cells are critical  to the pathology of COPD. Work done by the PI and collaborators has identified mucosal associated invariant  T (MAIT) cells as an ‘innate’-­like lung-­resident CD8+ T cell population capable of recognizing airway epithelial  cells infected with COPD-­associated lung pathogens. Although lower airway bacterial infections are associated  with  COPD  and  are  correlated  with  airway  function,  the  mechanisms  by  which  infections  develop  and  contribute  to  COPD  pathogenesis  is  not  yet  clear.  Because  CD8+  T  cells  recognize  and  destroy  target  cells  infected  with  pathogens,  lung-­resident  CD8+  T  cells  like  MAIT  cells  may  be  important  for  containment  of  bacterial infections. In fact, we find that MAIT cells, which are highly enriched in human airways, have reduced  frequency  in  the  peripheral  blood  of  COPD  patients.  Furthermore,  we  find  that  MAIT  cells,  while  capable  of  controlling the growth of bacteria, are impaired in their ability to make IFN-­g in response to bacterially infected  airway  epithelial  cells  from  patients  with  COPD.  The  effect  of  COPD  on  MAIT  cell  function  is  not  known  and  may  be  essential  to  understanding  how  lower  respiratory  infections  contribute  to  the  development  of  COPD  and COPD exacerbations.     This proposal is focused on determining the mechanisms by which COPD alters the frequency and function of  MAIT cells, particularly with regard to recognition of bacterially infected airway epithelial cells. Additionally, we  will determine the consequences of altered MAIT cell activation on bacterial survival and inflammation.    This project contains two Aims:  Aim  1.  Define  the  frequency  and  functional  capacity  of  MAIT  cells  among  CD8+  T  cells  from  COPD  lungs.   Aim  2.  Define  the  mechanisms  underlying  MAIT  cell-­mediated  killing  of  bacteria,  and  how  these  mechanisms are modulated in COPD.