A novel lncRNA-responsive and xenobiotic receptor-mediated regulation of drug metabolism and disposition

一种新型 lncRNA 响应性和异生素受体介导的药物代谢和处置调节

基本信息

  • 批准号:
    10307998
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 35.32万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-12-01 至 2025-11-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

A novel lncRNA-responsive and xenobiotic receptor-mediated regulation of drug metabolism and disposition Abstract Drug metabolism and disposition are essential xenobiotic responses. The long non-coding RNAs (lncRNAs) are non-coding RNAs larger than 200 nucleotides (nt) in length and do not have protein-coding potentials. Although many of the biological functions of lncRNAs have been recognized, it is unclear whether and how lncRNAs can regulate the expression of drug-metabolizing enzymes and transporters and if so, whether the regulations are implicated in cancer chemo-resistance. Through integrative analysis of cancer non-coding genomic and high-through drug screening data of 505 cancer cell lines, our preliminary study have discovered and functionally characterized a group of ADME(drug absorption, distribution, metabolism, and excretion) chemo-resistance lncRNAs, including LINC00992, whose up-regulation is associated with resistance to more than 100 chemotherapy compounds and may regulate drug-metabolizing enzymes and transporters through interacting with xenobiotic nuclear receptor. We hypothesize that dysregulation of ADME chemo-resistance lncRNAs is an important contributor for the development of cancer chemo-resistance. Mechanistically, ADME chemo-resistance lncRNAs affect chemo-resistance through their regulation of drug-metabolizing enzymes and transporters that are responsible for the metabolism and disposition of chemotherapy drugs. We propose three specific aims to test our hypotheses: In Aim 1, we will perform bioinformatic analysis and molecularly clone of lncRNAs associated with cancer chemo-resistance and clinical prognosis. In Aim 2: we will functional characterize of ADME chemo-resistance lncRNAs, including LINC00992, using in vivo and in vitro cancer chemotherapy models. In Aim 3: we will determine the mechanism by which ADME chemo-resistance lncRNAs, including LINC00992, regulate the expression of drug-metabolizing enzymes and transporters. Chemotherapy remains a mainstay in the clinical management of cancer patients, but chemo-resistance is a major challenge to overcome. Understanding the novel lncRNA responsive and xenobiotic nuclear receptor- mediated chemo-resistance will help provide novel strategies to enhance therapeutic efficacy and avoid the development of chemo-resistance.
一种新的lncRNA响应性和异生物质受体介导的药物代谢调节, 处置 摘要 药物代谢和处置是重要的外源性反应。长链非编码RNA(lncRNA) 是长度大于200个核苷酸(nt)的非编码RNA,并且不具有蛋白质编码潜力。 虽然lncRNA的许多生物学功能已被认识,但尚不清楚lncRNA是否以及如何被用于治疗癌症。 lncRNA可以调节药物代谢酶和转运蛋白的表达,如果是这样, 调节与癌症化学抗性有关。通过癌症非编码基因的综合分析, 通过对505个癌细胞系的基因组和高通量药物筛选数据的初步研究,我们发现 并在功能上表征了一组ADME(药物吸收、分布、代谢和排泄) 化学抗性lncRNA,包括LINC 00992,其上调与对更多的耐药性相关。 超过100种化疗化合物,并可通过以下途径调节药物代谢酶和转运蛋白 与异生物质核受体相互作用。我们假设ADME化疗耐药性的失调 lncRNA是癌症化学抗性发展的重要贡献者。从机制上讲,ADME 化学抗性lncRNA通过其对药物代谢酶的调节来影响化学抗性, 负责化疗药物代谢和处置的转运蛋白。我们提出了三 具体目标是测试我们的假设:在目标1中,我们将进行生物信息学分析和分子克隆, lncRNA与癌症化疗耐药性和临床预后相关目标2:我们将发挥作用 使用体内和体外癌症表征ADME化学抗性lncRNA,包括LINC 00992 化疗模型。在目标3中:我们将确定ADME化疗耐药的机制, lncRNA,包括LINC 00992,调节药物代谢酶和转运蛋白的表达。 化疗仍然是癌症患者临床管理的主要手段,但化疗耐药性是一个重要因素。 要克服的重大挑战。了解新型lncRNA反应性和异源性核受体- 介导的化疗耐药性将有助于提供新的策略,以提高治疗效果,并避免 化学抗性的发展。

项目成果

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