Age-dependent effects on microglia-mediated control of neuronal activity
小胶质细胞介导的神经元活动控制的年龄依赖性影响
基本信息
- 批准号:10314367
- 负责人:
- 金额:$ 4.44万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2021
- 资助国家:美国
- 起止时间:2021-12-01 至 2025-11-30
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Project Summary/Abstract
This proposal addresses a novel microglia-controlled neuronal activity feedback mechanism and its potential
contribution to aging-dependent neuropathology. Aging in mice and humans is associated with alterations to
neuronal circuit excitability and function, increased seizure susceptibility, and neurodegeneration. Our recent
studies have identified microglia as novel regulators of neuronal activity and function, maintaining homeostatic
levels of neuronal activation, thereby serving as brake pads for hyperexcitation. Preliminary evidence suggests
this neuroprotective function may be altered in aging, potentially as a consequence of inflammatory microglia
activation associated with aging and neurodegenerative disease. I hypothesize that microglia play a critical role
in aberrant neuronal responses and dysfunction in the aging brain. In support of this idea, we found that microglia
are able to regulate neuronal activity in an activity dependent manner by responding to ATP released during
neuronal activation and metabolizing it into adenosine, thereby suppressing neuronal activity. We further found
that age-associated increase in pro-inflammatory gene expression in microglia is associated with changes in this
mechanism. To investigate my hypothesis, I will first elucidate the exact mechanisms of microglia-mediated
neurosuppression, using the healthy adult striatum as a model. Microglia express the rate-limiting enzyme, CD39,
which controls ATP to AMP degradation, while AMP to adenosine degradation is accomplished by CD73, which
is expressed in microglia but also by striatal D2 medium spiny neurons. This suggests that microglia may either
be independently sufficient to produce adenosine by expressing both CD39 and CD73, or this mechanism
requires microglia-neuron interactions. To investigate this, we propose to generate transgenic mouse models to
identify the relative contributions of CD73 found on microglia versus D2 medium spiny neurons. Microglial
sufficiency of adenosine production may implicate this as a brain-wide mechanism of neuroprotection against
aberrant neuronal activation. Additionally, to investigate the presynaptic and postsynaptic specificity of this
microglial mechanism, we will use transgenic mouse models lacking adenosine receptor either on projection
neurons or D1 medium spiny neurons. Prevention of adenosine-based neuronal activity inhibition on either the
presynapse or postsynapse will recapitulate the effects seen with loss of microglial adenosine generation. Using
these models, we will assess neuronal activation by immediate early gene expression, open field locomotor
activity, and seizure susceptibility. We further demonstrated that expression of key genes involved in microglia
driven neuronal activity modulation are downregulated in aged animals. However, this has yet to be specifically
observed in microglia. Therefore, we proposed to perform gene expression analysis specifically in microglia of
different brain regions and animals of different ages. This information is critical to our understanding of the cellular
mechanisms by which microglia regulate neuronal function and may help to identify key regulators of this
pathway, leading to the development of novel approaches for the treatment of age-associated disorders.
项目摘要/摘要
这项建议提出了一种新的小胶质细胞控制的神经元活动反馈机制及其潜力
对衰老依赖神经病理学的贡献。小鼠和人类的衰老与
神经元回路兴奋性和功能,癫痫敏感性增加,以及神经变性。我们最近
研究发现,小胶质细胞是神经元活动和功能的新调节器,维持内环境平衡。
神经元的激活水平,从而充当过度兴奋的刹车片。初步证据表明
这种神经保护功能在衰老过程中可能会改变,可能是炎性小胶质细胞的结果。
与衰老和神经退行性疾病相关的激活。我假设小胶质细胞起着关键作用。
在老化的大脑中异常的神经元反应和功能障碍。为了支持这一观点,我们发现小胶质细胞
能够通过对过程中释放的ATP做出反应,以一种活动依赖的方式调节神经元的活动
神经元激活并将其代谢成腺苷,从而抑制神经元的活动。我们进一步发现
与年龄相关的小胶质细胞促炎基因表达的增加与这一变化有关
机制。为了验证我的假设,我将首先阐明小胶质细胞介导的确切机制。
神经抑制,以健康成年纹状体为模型。小胶质细胞表达限速酶CD39,
它控制ATP到AMP的降解,而AMP到腺苷的降解是由CD73完成的,CD73
在小胶质细胞中表达,也在纹状体D2中棘神经元表达。这表明小胶质细胞可能是
通过同时表达CD39和CD73独立地足以产生腺苷,或者这种机制
需要小胶质细胞与神经元的相互作用。为了研究这一点,我们建议产生转基因小鼠模型来
确定在小胶质细胞上发现的CD73相对于D2中等刺神经元的相对贡献。小胶质细胞
腺苷产生的充分性可能暗示这是一种全脑的神经保护机制
异常的神经元激活。此外,为了研究突触前和突触后的特异性,
小胶质细胞机制,我们将使用缺乏腺苷受体的转基因小鼠模型进行投影
神经元或D_1中棘神经元。以腺苷为基础的神经元活动抑制在以下两个方面的预防
突触前或突触后将重现失去小胶质细胞腺苷生成的影响。vbl.使用
在这些模型中,我们将通过即刻早期基因表达、旷场运动来评估神经元的激活
活动性和癫痫敏感度。我们进一步证明了与小胶质细胞有关的关键基因的表达
被驱动的神经元活动调节在老年动物中下调。然而,这还没有具体到
在小胶质细胞中观察到。因此,我们提出在小胶质细胞中特异性地进行基因表达分析。
不同的大脑区域和不同年龄的动物。这些信息对于我们理解细胞
小胶质细胞调节神经元功能的机制,并可能有助于确定其关键调节因子
这一途径导致了治疗年龄相关疾病的新方法的发展。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ patent.updateTime }}
Philip Henry Hwang其他文献
Philip Henry Hwang的其他文献
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
{{ truncateString('Philip Henry Hwang', 18)}}的其他基金
Age-dependent effects on microglia-mediated control of neuronal activity
小胶质细胞介导的神经元活动控制的年龄依赖性影响
- 批准号:
10532682 - 财政年份:2021
- 资助金额:
$ 4.44万 - 项目类别:
相似国自然基金
衰老抑制脊髓损伤修复的CXCL13依赖性CD8+T细胞通讯机制研究
- 批准号:82371585
- 批准年份:2023
- 资助金额:49.00 万元
- 项目类别:面上项目
细胞周期蛋白依赖性激酶Cdk1介导卵母细胞第一极体重吸收致三倍体发生的调控机制研究
- 批准号:82371660
- 批准年份:2023
- 资助金额:49.00 万元
- 项目类别:面上项目
当归芍药散基于双向调控Ras/cAMP-dependent PKA自噬通路的“酸甘化阴、辛甘化阳”的药性基础
- 批准号:81973497
- 批准年份:2019
- 资助金额:55.0 万元
- 项目类别:面上项目
CDK5调节羊驼黑色素生成的作用研究
- 批准号:31201868
- 批准年份:2012
- 资助金额:23.0 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
蒺藜苜蓿细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase)对根瘤发育的功能研究
- 批准号:31100871
- 批准年份:2011
- 资助金额:20.0 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
铁磁、半金属-超导异质结中电子输运的理论研究
- 批准号:60971053
- 批准年份:2009
- 资助金额:30.0 万元
- 项目类别:面上项目
Riesz乘积和树上的分枝测度的重分形分析
- 批准号:10826054
- 批准年份:2008
- 资助金额:3.0 万元
- 项目类别:数学天元基金项目
CaMK II信号转导通路参与前扣带回皮质调节IBS大鼠的内脏痛觉
- 批准号:30800512
- 批准年份:2008
- 资助金额:19.0 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
Posphoinositide-dependent kinase-1在肿瘤细胞趋化运动和转移中的作用机制
- 批准号:30772529
- 批准年份:2007
- 资助金额:29.0 万元
- 项目类别:面上项目
相似海外基金
Age-and sex-dependent pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral and smoked delta-9-THC
口服和吸食 delta-9-THC 的年龄和性别依赖性药效学和药代动力学
- 批准号:
10708932 - 财政年份:2022
- 资助金额:
$ 4.44万 - 项目类别:
Age-and sex-dependent pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral and smoked delta-9-THC
口服和吸食 delta-9-THC 的年龄和性别依赖性药效学和药代动力学
- 批准号:
10570124 - 财政年份:2022
- 资助金额:
$ 4.44万 - 项目类别:
Age-dependent effects on microglia-mediated control of neuronal activity
小胶质细胞介导的神经元活动控制的年龄依赖性影响
- 批准号:
10532682 - 财政年份:2021
- 资助金额:
$ 4.44万 - 项目类别:
Characterizing the Risk of Chemotherapy Side Effects Based on Epigenetic Age and Modification by Resistance Training Intervention
根据表观遗传年龄表征化疗副作用的风险并通过抗阻训练干预进行修改
- 批准号:
10684747 - 财政年份:2021
- 资助金额:
$ 4.44万 - 项目类别:
The effects of time restricted feeding on AGE-RAGE signaling in women at high risk for breast cancer
限时喂养对乳腺癌高危女性 AGE-RAGE 信号的影响
- 批准号:
10304658 - 财政年份:2021
- 资助金额:
$ 4.44万 - 项目类别:
Characterizing the Risk of Chemotherapy Side Effects Based on Epigenetic Age and Modification by Resistance Training Intervention
根据表观遗传年龄表征化疗副作用的风险并通过抗阻训练干预进行修改
- 批准号:
10280002 - 财政年份:2021
- 资助金额:
$ 4.44万 - 项目类别:
The effects of age-dependent changes in h-current on models of human cortical circuit activity
年龄相关的 h 电流变化对人类皮质回路活动模型的影响
- 批准号:
550686-2020 - 财政年份:2020
- 资助金额:
$ 4.44万 - 项目类别:
University Undergraduate Student Research Awards
Noninvasive Quantification of Age-Related Alterations in Sleep-Dependent CMRO2 Attenuation Using EEG-Correlated MRI
使用脑电图相关 MRI 对睡眠依赖性 CMRO2 衰减中与年龄相关的变化进行无创量化
- 批准号:
10227190 - 财政年份:2020
- 资助金额:
$ 4.44万 - 项目类别:
CaMKII nitrosylation in the age-related decline of synaptic plasticity
CaMKII 亚硝基化在与年龄相关的突触可塑性下降中的作用
- 批准号:
10454912 - 财政年份:2020
- 资助金额:
$ 4.44万 - 项目类别:
CaMKII nitrosylation in the age-related decline of synaptic plasticity
CaMKII 亚硝基化在与年龄相关的突触可塑性下降中的作用
- 批准号:
10222559 - 财政年份:2020
- 资助金额:
$ 4.44万 - 项目类别: