Genetic programming of human islet metabolic and endoplasmic reticulum (ER) stress responses in diabetes

糖尿病患者胰岛代谢和内质网(ER)应激反应的基因编程

基本信息

  • 批准号:
    10311552
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 78.5万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-12-03 至 2024-11-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Type 2 diabetes (T2D) results from failure of pancreatic islets to secrete sufficient insulin to compensate for increased insulin resistance in peripheral tissues. Precise understanding of the molecular mechanisms underlying genetic and environmental contributions to islet failure is essential to develop new, targeted approaches to prevent and treat T2D. Endoplasmic reticulum (ER) and (gluco)lipotoxic stress responses are central (patho)physiologic processes that contribute to islet dysfunction and failure. Our overall objective in this proposal is to elucidate the genetic regulation of islet stress responses and to determine how genetic variants, including SNPs associated with T2D and other metabolic traits (T2D SNPs), modulate these responses to contribute to islet dysfunction and T2D pathogenesis. Based on previous studies and preliminary data, we hypothesize that T2D SNPs alter human islet stress responses by changing islet regulatory element (RE) use/function and expression of their target genes to contribute to islet dysfunction and T2D. In Aim 1, we will test this hypothesis by characterizing islet ER and (gluco)lipotoxic stress responses at the level of gene expression and identifying genetic variants altering human islet stress responses. For this, we will use bulk and single-cell RNA-Seq as well as computational analyses to discover response expression quantitative trait loci (reQTL). In Aim 2, we will take a complementary epigenomic approach to elucidate genetic effects on stress response regulatory element (RE) use in human islets. From the same islets as in Aim 1, we will determine the genome-wide location of REs at steady state and after exposure to stressors using the assay for transposase accessible chromatin-sequencing (ATAC-seq). Using these data, we will computationally identify transcription factors binding to these REs, identify genetic variants altering stress-responsive RE use by chromatin accessibility quantitative trait locus (caQTL) analyses, and test allelic effects on stress-responsive RE activity using massively parallel reporter assays (MPRA) in beta cell lines. Finally, we will experimentally manipulate these islet stress-responsive genes in human EndoC-ßH3 beta cells using CRISPR/Cas9 (epi)genome editing to determine their functions in beta cell proliferation, function, and survival (Aim 3). This study will provide mechanistic insight into how human genetic variation modulates these T2D-relevant stress responses in human islets. By delineating the genes and pathways that modulate islet (gluco)lipotoxic and ER stress responses and experimentally validating their effects on islet/beta cell resilience, this study will reveal novel therapeutic targets and guide strategies for subsequent studies manipulating these responses to prevent or treat islet failure and T2D.
项目总结 2型糖尿病(T2D)是由于胰岛不能分泌足够的胰岛素来补偿 外周组织中胰岛素抵抗增加。对分子机制的准确理解 导致胰岛衰竭的潜在遗传和环境因素对于开发新的、有针对性的至关重要 预防和治疗T2D的方法内质网(ER)和(葡萄糖)脂毒应激反应是 导致胰岛功能障碍和衰竭的中枢(病理)生理过程。我们在这方面的总体目标 建议阐明胰岛应激反应的遗传调控,并确定遗传变异是如何, 包括与T2D和其他代谢特征相关的SNPs(T2D SNPs),调节这些反应 参与胰岛功能障碍和T2D的发病。根据先前的研究和初步数据,我们 假设T2D SNPs通过改变胰岛调节元件(RE)改变人的胰岛应激反应 使用/功能和其靶基因的表达导致胰岛功能障碍和T2D。在目标1中,我们将 通过在基因水平上表征胰岛ER和(葡萄糖)脂毒应激反应来检验这一假说 表达和鉴定改变人类胰岛应激反应的基因变体。为此,我们将使用Bulk和 单细胞RNA-Seq以及发现反应表达数量性状基因座的计算分析 (ReQTL)。在目标2中,我们将采用互补的表观基因组学方法来阐明压力的遗传效应。 反应调节元件(RE)在人类胰岛中的应用。从与目标1相同的小岛,我们将确定 用转座酶测定法对稳态和暴露于应激源后的RES进行全基因组定位 可及染色质测序(ATAC-SEQ)。使用这些数据,我们将通过计算识别转录 结合这些RE的因子,确定染色质改变应激反应RE使用的遗传变体 可及性数量性状基因座(CaQTL)分析,并测试等位基因对应激反应稀土活性的影响 在β细胞系中使用大规模平行报告分析(MPRA)。最后,我们将实验性地操纵 利用CRISPR/Cas9(Epi)基因组编辑技术在人EnDoc-úH3β细胞中表达这些应激反应基因 确定它们在β细胞增殖、功能和存活中的功能(目标3)。这项研究将提供 对人类基因变异如何调节这些与T2D相关的应激反应的机械洞察 人类的小岛。通过描述调节胰岛(葡萄糖)、脂毒和内质网应激的基因和途径 这项研究将揭示新的反应,并通过实验验证它们对胰岛/β细胞弹性的影响 治疗目标和后续研究的指导策略操纵这些反应以预防或 治疗胰岛衰竭和T2D。

项目成果

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