Iron as an Imaging Biomarker for Inflammation in AD

铁作为 AD 炎症的成像生物标志物

• 批准号: 10321232
• 负责人: MICHAEL M ZEINEH
• 金额: $ 70.27万
• 依托单位: STANFORD UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-01-01 至 2023-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10321232
• 关键词: Age; Alzheimer' s Disease; Alzheimer' s disease diagnosis; Alzheimer' s disease pathology; Alzheimer' s disease patient; American; Amyloid; Amyloid beta-Protein; Amyloid deposition; Autopsy; Biological Markers; Brain; Cells; Clinical; Complement; Contralateral; Coupling; Data; Deposition; Development; Disease; Disease Outcome; Early Diagnosis; Electron Microscopy; Equilibrium; Evaluation; Free Radicals; Frozen Sections; Gender; Globus Pallidus; Goals; Hippocampus (Brain); Histologic; Histology; Human; Image; Immune; Impairment; Inflammation; Iron; Location; Magnetic Resonance Imaging; Magnetism; Measurement; Measures; Memory; Memory Loss; Methods; Microglia; Microscopy; Mission; Myelin; Nerve Degeneration; Neurology; Neuropsychology; Participant; Pathological Staging; Pathology; Patient Recruitments; Patients; Pattern; Phase; Positron-Emission Tomography; Predisposition; Process; Proteins; Protocols documentation; Public Health; Publishing; Research; Scanning; Slide; Spatial Distribution; Specimen; Spectrum Analysis; Stains; Surrogate Markers; Symptoms; Techniques; Testing; United States National Institutes of Health; Visual; X ray microscopy; base; cognitive control; effective therapy; healthy aging; histological stains; imaging biomarker; in vivo; in vivo imaging; inflammatory marker; innovation; insight; materials science; mild cognitive impairment; multidisciplinary; neuron loss; neuropathology; neurotoxicity; novel; novel strategies; novel therapeutics; outcome prediction; oxidation; protein TDP-43; spatial relationship; tau Proteins; tau aggregation; ultra high resolution; whole slide imaging

Alzheimer’s  disease  (AD)  afflicts  millions  of  Americans,  but  no  effective  treatments  exist.  Although  abnormal  proteins  (amyloid  and  tau)  accumulate  and  accompany  neurodegeneration  in AD,  recent  studies  suggest  that  inflammation  led  by  the  brain’s  immune  cells  (microglia)  is  an  important  factor.  However,  inflammation is challenging to measure in living patients. Iron is a key component of inflammation and may be  toxic in AD. Because it can be measured by MRI, iron may be a practical surrogate measure for inflammation.   Coupling MRI with pathology slides has shown that iron is present within microglia in AD, in particular in a part  of  the  brain  important  for  memory,  the  hippocampus.  This  project  proposes  that  iron-­containing  microglia  accumulate  early  in  the  disease  process.  The  end  result  of  this  inflammation  could  be  tau  accumulation  and  neuronal death. If iron-­containing microglia can be detected by MRI early in the disease process, before memory  has become too impaired, this could revolutionize AD diagnosis and treatment.   The project goals are as follows. (1) Determine whether the accumulation of iron-­containing microglia is  concomitant with widespread amyloid deposition and antecedent to tau propagation. This project will examine  the  post-­mortem  hippocampus  of  patients  with  and  without  AD  pathology.  By  combining  MRI  with  a  careful  examination  of  pathology  slides,  this  project  will  prove  that  MRI  is  measuring  iron-­containing  microglia  across  the stages of AD. We will also see how the iron, microglia, amyloid, and tau overlap with one another in human  brain  specimens.  (2)  Determine  whether  iron  is  higher  in  the  hippocampus  in  AD  compared  to  no  AD  using  advanced  microscopy.  This  project  will  employ  X-­ray  microscopy  and  electron  microscopy  to  measure  exactly  how much iron is in the hippocampus, and to define the precise location where it is increased in AD. (3) Determine  whether iron-­containing microglia are present along with amyloid and tau in living AD patients, present with along  amyloid  in  patients  with  mild  or  no  AD  symptoms,  and  absent  in  patients  with  no  amyloid.  This  proposal  will  recruit patients with AD, patients with mild cognitive impairment, and healthy control participants from Stanford’s  Alzheimer’s  Disease  Research  Center.  We  will  balance  for  gender  and  age  across  groups,  perform  a  full  neuropsychological evaluation, and obtain APOE status. Participants will undergo three studies: a 7T GRE MRI,  an amyloid PET-­MR scan, and a tau PET-­MR scan. This project will show how iron-­containing microglia, amyloid,  and tau overlap with one another in living humans.  The contribution of this project will be to show that 7T GRE MR measures iron-­containing microglia. This  measurement  can  serve  as  an  effective  biomarker  for  inflammation  in  early  AD.  This  project  will  enable  many  exciting opportunities to test new therapies before the onset of memory decline.

阿尔茨海默病（AD）折磨着数百万美国人，但没有有效的治疗方法。 最近的研究表明，异常蛋白质（淀粉样蛋白和tau蛋白）在AD中积累并伴随神经变性， 表明由大脑免疫细胞（小胶质细胞）引起的炎症是一个重要因素。然而， 在活体患者中测量炎症具有挑战性。铁是炎症的关键成分， 因为它可以通过MRI测量，铁可能是炎症的实际替代措施。 MRI与病理切片的结合表明，铁存在于AD的小胶质细胞中，特别是在AD的一部分， 这个项目提出，含有铁的小胶质细胞， 在疾病过程的早期积累。这种炎症的最终结果可能是tau积累， 如果在疾病过程的早期，在记忆之前， 已经变得过于受损，这可能会彻底改变AD的诊断和治疗。 本课题的研究目标如下：（1）确定含铁蛋白的小胶质细胞的积累是否是 伴随着广泛的淀粉样蛋白沉积和先行的tau蛋白传播。这个项目将研究 有和没有AD病理的患者死后海马的MRI结合仔细的 检查病理切片，该项目将证明MRI测量含铁的小胶质细胞， 我们还将看到铁，小胶质细胞，淀粉样蛋白和tau蛋白在人类中如何相互重叠。 （2）确定是否铁在AD海马体中比没有AD使用 先进的显微镜。这个项目将采用X射线显微镜和电子显微镜来精确测量 海马体中有多少铁，并确定AD中铁增加的精确位置。（3）确定 在活体AD患者中，含铁神经胶质细胞是否沿着淀粉样蛋白和tau蛋白存在，是否伴随沿着 轻度或无AD症状的患者中存在淀粉样蛋白，而无淀粉样蛋白的患者中不存在淀粉样蛋白。 从斯坦福大学招募AD患者、轻度认知障碍患者和健康对照参与者， 老年痴呆症研究中心。我们将平衡性别和年龄组，执行一个完整的 神经心理学评估，并获得APOE状态。参与者将接受三项研究：7 T GRE MRI， 淀粉样蛋白PET-MRI扫描和tau PET-MRI扫描。该项目将显示含铁蛋白的小胶质细胞，淀粉样蛋白， 和tau蛋白在活着的人身上有重叠 该项目的贡献将是显示7 T GRE MR测量含铁的小胶质细胞。 测量可以作为早期AD炎症的有效生物标志物。该项目将使许多 在记忆力下降之前测试新疗法的机会令人兴奋。