Iron as an Imaging Biomarker for Inflammation in AD

阿尔茨海默病（AD）折磨着数百万美国人，但目前还没有有效的治疗方法。虽然

Alzheimer’s  disease  (AD)  afflicts  millions  of  Americans,  but  no  effective  treatments  exist.  Although  abnormal  proteins  (amyloid  and  tau)  accumulate  and  accompany  neurodegeneration  in AD,  recent  studies  suggest  that  inflammation  led  by  the  brain’s  immune  cells  (microglia)  is  an  important  factor.  However,  inflammation is challenging to measure in living patients. Iron is a key component of inflammation and may be  toxic in AD. Because it can be measured by MRI, iron may be a practical surrogate measure for inflammation.   Coupling MRI with pathology slides has shown that iron is present within microglia in AD, in particular in a part  of  the  brain  important  for  memory,  the  hippocampus.  This  project  proposes  that  iron-­containing  microglia  accumulate  early  in  the  disease  process.  The  end  result  of  this  inflammation  could  be  tau  accumulation  and  neuronal death. If iron-­containing microglia can be detected by MRI early in the disease process, before memory  has become too impaired, this could revolutionize AD diagnosis and treatment.   The project goals are as follows. (1) Determine whether the accumulation of iron-­containing microglia is  concomitant with widespread amyloid deposition and antecedent to tau propagation. This project will examine  the  post-­mortem  hippocampus  of  patients  with  and  without  AD  pathology.  By  combining  MRI  with  a  careful  examination  of  pathology  slides,  this  project  will  prove  that  MRI  is  measuring  iron-­containing  microglia  across  the stages of AD. We will also see how the iron, microglia, amyloid, and tau overlap with one another in human  brain  specimens.  (2)  Determine  whether  iron  is  higher  in  the  hippocampus  in  AD  compared  to  no  AD  using  advanced  microscopy.  This  project  will  employ  X-­ray  microscopy  and  electron  microscopy  to  measure  exactly  how much iron is in the hippocampus, and to define the precise location where it is increased in AD. (3) Determine  whether iron-­containing microglia are present along with amyloid and tau in living AD patients, present with along  amyloid  in  patients  with  mild  or  no  AD  symptoms,  and  absent  in  patients  with  no  amyloid.  This  proposal  will  recruit patients with AD, patients with mild cognitive impairment, and healthy control participants from Stanford’s  Alzheimer’s  Disease  Research  Center.  We  will  balance  for  gender  and  age  across  groups,  perform  a  full  neuropsychological evaluation, and obtain APOE status. Participants will undergo three studies: a 7T GRE MRI,  an amyloid PET-­MR scan, and a tau PET-­MR scan. This project will show how iron-­containing microglia, amyloid,  and tau overlap with one another in living humans.  The contribution of this project will be to show that 7T GRE MR measures iron-­containing microglia. This  measurement  can  serve  as  an  effective  biomarker  for  inflammation  in  early  AD.  This  project  will  enable  many  exciting opportunities to test new therapies before the onset of memory decline.