Regulation of the Immune Response to Plasmodium by IL-10 Producing Natural Killer Cells

项目概要/摘要 疟疾是一个重大的全球健康问题，我们仍然无法了解其中的许多问题， 免疫反应的保护性特征。自然杀伤（NK）细胞产生 炎症细胞因子在感染的早期阶段，但也已显示， 限制T细胞和B细胞应答的病毒模型。我们最近证明了NK细胞 产生的IL-10可以限制实验性脑型疟疾期间的CD 8 + T细胞活性， 从而拯救小鼠免于致命的、CD 8 + T细胞介导的免疫病理学。使用新 产生的小鼠品系，我们将可视化NK细胞的位置和细胞相互作用 并建立脑内NK细胞源性IL-10的细胞靶点， 疾病我们的研究还将确定不同的人类NK细胞亚群是否比其他人的NK细胞亚群更多。 如果这些细胞与预防疟疾有关， 人类的症状。最后，我们将研究NK细胞源性IL-10对 记忆性CD 8 + T细胞的发育和功能。我们的目标是了解 NK细胞调节功能如IL-10的产生如何降低免疫病理学， 症状性感染，并塑造发展中的T细胞反应。拟议工作 将决定免疫应答过程中NK细胞源性IL-10的结果 并揭示利用调节NK细胞功能的方法，从而改善 在有严重疾病风险的人群中提供免疫力。

Project Summary/Abstract    Malaria is a significant global health problem in which we still fail to understand many  protective features of the immune response. Natural killer (NK) cells produce  inflammatory cytokines during the early stages of infection, yet have also been shown in  viral models to limit T cell and B cell responses. We recently demonstrated that NK cell-­ produced IL-­10 can limit CD8+ T cell activity during experimental cerebral malaria and  thereby rescue mice from fatal, CD8+ T cell-­mediated immunopathology. Using newly  generated mouse strains, we will visual the location and cellular interactions of NK cells  in the brain and establish the cellular targets of NK cell-­derived IL-­10 during cerebral  disease. Our studies will also determine if distinct human NK cell subsets are more  efficient at producing IL-­10, and if these cells correlate with protection from malaria  symptoms in humans. Finally, we will investigate the impact of NK cell-­derived IL-­10 on  the development and function of memory CD8+ T cells. Our objective is to understand  how NK cell regulatory functions like IL-­10 production decrease immunopathology and  symptomatic infection, and shape the developing T cell response. The proposed work  will determine the consequences of NK cell-­derived IL-­10 during the immune response  to malaria and reveal ways to exploit regulatory NK cell function, thereby improving  immunity in populations at risk for severe disease.