The Allee Effect in Tumor Initiation

总结 在生态系统建模中，Allee效应描述了种群大小（成员数量） 和个体的平均适应度（增殖率）。随着种群规模的增加， 意味着合作互动。 生态系统中的一个对比原则是人口“承载能力”， 描述了随着人口规模的增加，由于对有限资源的竞争，增长率下降。 虽然已经在肿瘤中研究了承载能力的概念（其可能在营养物或代谢物中变得有限）， 氧气），Allee效应几乎完全被忽视了。小巷效应在小群体中很显着 因此可能对理解肿瘤发生的最早阶段至关重要。 为了研究基本原理 Allee效应对肿瘤生态系统的贡献需要新颖的实验设计和整合， 定量实验测量与数学建模。该项目的总体目标是 在少数几个选择性的、适合的肿瘤细胞中，分析群体大小和细胞间通讯的作用。 通过定量单细胞分辨率、细胞群体的真实的实时监测来检测细胞系。数学模型 生长动力学的研究表明，Allee效应和细胞-细胞通讯对单个细胞有影响， 癌细胞的决定，启动一个不断增长的肿瘤或保持休眠。 这些通信网络将 通过鉴定特定的旁分泌因子和受体进一步绘制。通信中断 建立增殖性肿瘤的网络将通过靶向特定细胞亚群来进行 交互.干扰将包括特定细胞亚型的耗竭，总体旁分泌的操纵， 信号传导和阻断相互作用物种上的特异性配体-受体结合。这些策略可能 成为触发肿瘤细胞群崩溃的新工具。新生肿瘤群体中的群体水平效应 还没有被定量地探讨，并可能解释临界阈值的现象，并定义一个 肿瘤内异质性的机制作用。这个项目的重点是一个基本的通用原则， 广泛适用于许多情况，因此可以补充和丰富癌症的建模工作， 研究社区。

SUMMARY    In ecosystem modeling, the Allee effect describes a correlation between population size (number of members)  and mean fitness (proliferation rate) of individuals. Increased proliferation with increased population size  implies cooperative interactions.  A contrasting principle in ecosystems is population “carrying capacity” which  describes a decrease in growth rates with increasing population size, due to competition for limited resources.   While the concept of carrying capacity has been studied in tumors (which may become limited in nutrients or  oxygen), the Allee effect has been almost entirely overlooked. Allee effects are significant in small populations  and thus may be critical to understanding the earliest steps in tumor iniation.  To investigate the fundamental  contribution of the Allee effect on tumor ecosystems requires the novel experimental designs and integration of  quantitative experimental measurements with mathematical modeling. The overall goal of this project is to  dissect the contribution of population size and cell-­cell communication in a few selected, well-­suited tumor cell  lines through quantitative single-­cell resolution, real-­time monitoring of cell populations. Mathematical models  of growth kinetics will show that the Allee effect and cell-­cell communication has consequences on a single  cancer cell’s decision to initiate a growing tumor or to stay dormant.  These communication networks will be  further mapped by identification of specific paracrine factors and receptors. Disruption of the communication  network that establishes a proliferative tumor will be performed by targeting specific cell subpopulation  interactions. Perturbations will include depletion of specific cell subtypes, manipulation of overall paracrine  signaling, and blocking of specific ligand-­receptor combinations on interacting species. These strategies may  be novel tools to trigger tumor cell population collapse. Population-­level effects in a nascent tumor population  have not been quantitatively explored and may explain the phenomenon of critical thresholds and define a  mechanistic role for intratumor heterogeneity. This project focuses on a fundamental generic principle that is  broadly applicable in many contexts and thus could complement and enrich the modeling efforts of the cancer  research community.