Human pluripotent stem cells for the study of gastrointestinal dysmotility

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Abstract    The enteric nervous system (ENS) accomplishes a broad range of activities that rely on a remarkably  diverse population of neuronal and glial subtypes. Loss of specific cell types, such as nitric oxide (NO)  producing  neurons  (nitrergic  neurons)  leads  to  enteric  neuropathies  associated  with  dysmotility  disorders including esophageal achalasia, gastroparesis and infantile hypertrophic pyloric stenosis. The  underlying  pathophysiology  of  these  disorders  have  remained  largely  unknown  due  to  limitations  of  currently  available  cellular  models.  We  have  recently  reported  a  new  alternative  approach  for  differentiation  of  ENS  lineages  from  human  pluripotent  stem  cells  under  fully  defined  conditions,  providing  a  unique  and  reliable  framework  for  ENS  disease  modeling  and  drug  discovery.  Taking  advantage of high content chemical compound screening in combination with fate map reconstruction  guided  by  single  cell  transcriptomics,  here  we  propose  a  new  strategy  for  efficient  derivation  and  prospective  isolation  of  enteric  nitrergic  neurons.  This  system  will  provide  a  unique  in  vitro  model  for  identification of pharmacological regulator of these neurons and dissection of cellular mechanisms that  underlie GI dysmotilty. We will further evaluate the potential of these neurons in transplantation studies  aimed at the ultimate development of cell-­based treatment of enteric neuropathies related to the loss  of nitrergic neurons.