Human pluripotent stem cells for the study of gastrointestinal dysmotility

人类多能干细胞用于胃肠动力障碍研究

• 批准号: 9897125
• 负责人: Faranak Fattahi
• 金额: $ 39.76万
• 依托单位: UNIVERSITY OF CALIFORNIA, SAN FRANCISCO
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2020-04-15 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9897125
• 关键词: Adult; Affect; Behavior; Brain; Cell Therapy; Cell model; Cells; Chemicals; Complex; Congenital Megacolon; Cues; Defect; Derivation procedure; Development; Disease; Disease model; Dissection; Engraftment; Enteral; Enteric Nervous System; Enzymes; Esophageal achalasia; Experimental Models; Functional disorder; Gastrointestinal Motility; Gastroparesis; Goals; Human; Hypertrophic Pyloric Stenosis; Intestinal Motility; Investigation; Knockout Mice; Link; Maps; Medical; Modeling; Motor Neurons; Mus; Muscle; Neurons; Neuropathy; Neurotransmitters; Nitrergic Neurons; Nitric Oxide; Nitric Oxide Synthase Type I; Pathway interactions; Patients; Pattern; Pharmacology; Play; Population; Population Heterogeneity; Process; Production; Regulation; Replacement Therapy; Reporting; Research; Role; Smooth Muscle; Spinal; Stimulus; Study models; Surface Antigens; System; Therapeutic Intervention; Time; Tissues; Transplantation; Treatment Efficacy; base; cell motility; cell type; clinical phenotype; drug discovery; follow-up; gastrointestinal; human pluripotent stem cell; in vitro Model; infancy; inhibitory neuron; innovation; motility disorder; mouse model; nervous system disorder; prospective; reconstruction; regenerative; response; screening; small molecule; stem cell differentiation; transcriptomics; treatment strategy

Abstract    The enteric nervous system (ENS) accomplishes a broad range of activities that rely on a remarkably  diverse population of neuronal and glial subtypes. Loss of specific cell types, such as nitric oxide (NO)  producing  neurons  (nitrergic  neurons)  leads  to  enteric  neuropathies  associated  with  dysmotility  disorders including esophageal achalasia, gastroparesis and infantile hypertrophic pyloric stenosis. The  underlying  pathophysiology  of  these  disorders  have  remained  largely  unknown  due  to  limitations  of  currently  available  cellular  models.  We  have  recently  reported  a  new  alternative  approach  for  differentiation  of  ENS  lineages  from  human  pluripotent  stem  cells  under  fully  defined  conditions,  providing  a  unique  and  reliable  framework  for  ENS  disease  modeling  and  drug  discovery.  Taking  advantage of high content chemical compound screening in combination with fate map reconstruction  guided  by  single  cell  transcriptomics,  here  we  propose  a  new  strategy  for  efficient  derivation  and  prospective  isolation  of  enteric  nitrergic  neurons.  This  system  will  provide  a  unique  in  vitro  model  for  identification of pharmacological regulator of these neurons and dissection of cellular mechanisms that  underlie GI dysmotilty. We will further evaluate the potential of these neurons in transplantation studies  aimed at the ultimate development of cell-­based treatment of enteric neuropathies related to the loss  of nitrergic neurons.

摘要： -- 肠胃病和神经系统疾病(ENS)可以完成一系列广泛的医疗活动，而这些活动往往依赖于一项医疗服务。 不同类型的神经细胞和神经胶质细胞亚型。某些特定细胞亚型的丢失，如一氧化氮(NO)。 产生硝酸能神经元可导致与运动障碍相关的肠道神经病变。 疾病包括食道失弛缓症、胃轻瘫和婴儿肥厚性幽门狭窄。 由于疾病的局限性，这些疾病的潜在病理生理学机制仍在很大程度上是未知的。 目前有可用的移动通信模式。我们最近报道了一种全新的移动通信替代方法。 在完全明确的条件下，从人类多能干细胞中分离出的干细胞系的分化能力。 为人类疾病建模和药物研发提供了一个独特的、可靠的技术框架。 高化学成分的优势：化合物的筛选与命运地图的重建相结合。 在单细胞和转录组学的指导下，在这里，我们可以提出一种新的基因战略，以实现高效的基因派生。 该系统的建立将为临床应用提供一种独特的体外培养模型。 药理学监管机构对这些神经细胞的鉴定报告，以及对其细胞调控机制的剖析。 这是胃肠道疾病的基础。我们将进一步评估这些神经元在移植和研究中的潜在价值。 旨在为以细胞为基础的肠道神经疾病的最终治疗方案提供更好的解决方案，以减少损失。 硝酸能神经元。