Modification of Troponin T to Improve Cardiac Function in Heart Failure

肌钙蛋白 T 的修饰可改善心力衰竭患者的心脏功能

基本信息

  • 批准号:
    10392565
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 39.98万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-05-05 至 2025-02-28
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project Title:               Modification of Troponin T to Improve Cardiac Function in Heart Failure      Project Summary    Cardiac muscle contraction is regulated via the troponin complex in sarcomeric thin filaments. Troponin  consists  of  three  protein  subunits:  troponin  C  (TnC),  troponin  I  (TnI),  and  troponin  T  (TnT).  A  restrictive  cleavage  that  selectively  removes  the  N-­terminal  variable  region  of  cardiac  TnT  (cTnT)  naturally  occurs  as  an  adaptation  to  myocardial  energetic  crisis  such  as  ischemia  or  pressure  overload.  The  N-­terminal  truncated  cTnT  (cTnT-­ND)  remains  in  the  cardiac  myofilaments  with  altered  functionality  to  physiologically  tune  down  left  ventricular  systolic  velocity,  which  elongates  the  phase  of  rapid  ejection,  thereby  increasing  stroke  volume  and  improving  the  energetic  efficiency  of  the  heart.  The  proposed  research  will  characterize  the  mechanism  by  which  cTnT-­ND  alters  the  kinetics  of  myofilament  activity  to  allow  the  heart  to  physiologically  compensate  for  energetic  crisis,  and  will  ultimately  lay  groundwork  for  the  development  of  new targeted treatments for heart failure. Three Specific Aims are proposed:    Aim I is to characterize how the deletion of the N-­terminal variable region of cTnT restores a repressed  TnI-­like  C-­terminal  conformation  to  result  in  a  conditional  inhibition  of  myofilament  ATPase  and  contractile  kinetics.     Aim  II  is  to  assess  the  effectiveness  of  cTnT-­ND  on  compensating  for  cardiac  dysfunction  and  improving cardiac efficiency in heart failure mouse models with in vivo and ex vivo functional studies.    Aim  III  is  to  assess  the  long-­term  effects  of  cTnT-­ND  on  cardiac  function,  reserve  and  remodeling  in  normal and failing mouse hearts for translation to new treatments for heart failure.    Significance: Heart failure is a major challenge in the management of cardiovascular diseases. While  b-­adrenergic  blockade  has  proven  to  be  clinically  effective  in  treating  chronic  congestive  heart  failure,  the  long-­term  benefit  of  decreasing  contractile  kinetics  remains  incompletely  understood.  The  restrictive  deletion  of  the  N-­terminal  segment  of  cTnT  naturally  occurs  during  myocardial  ischemia  and  pressure  overload as a posttranslational regulation to selectively tune down contractile velocity of cardiac muscle and  elongate  the  rapid  ejection  phase  to  increase  stroke  volume  and  cardiac  efficiency.  This  mechanism  provides  a  novel  and  specifically  targeted  approach  to  sustain  baseline  cardiac  function  during  energetic  crisis  and  heart  failure.  Using  multi-­level  and  integrative  approaches,  our  study  will  lay  the  groundwork  for  translating this molecular mechanism into a new clinical treatment for heart failure.
项目名称:                修改肌钙蛋白 T 以改善心力衰竭患者的心脏功能      项目摘要    心肌收缩是通过肌节细丝中的肌钙蛋白复合物调节的。 肌钙蛋白  由三个蛋白质亚基组成:肌钙蛋白 C (TnC)、肌钙蛋白 I (TnI) 和肌钙蛋白 T (TnT)。  A 限制性  选择性去除心脏 TnT (cTnT) N 末端可变区的裂解自然发生为  对心肌能量危机的适应,例如缺血或压力超负荷。  N 端  截短的 cTnT (cTnT-ND) 保留在心脏肌丝中,其生理功能发生改变  调低左心室收缩速度,从而延长快速射血阶段,从而增加  每搏输出量并提高心脏的能量效率。  拟议的研究将描述  cTnT-ND 改变肌丝活性动力学以允许心脏  生理上补偿能量危机,并最终为发展奠定基础  针对心力衰竭的新靶向治疗方法。 提出了三个具体目标:    目的 I 是描述 cTnT N 末端可变区的删除如何恢复被抑制的  TnI 样 C 端构象导致肌丝 ATP 酶和收缩的条件抑制  动力学。     目标 II 是评估 cTnT-ND 补偿心脏功能障碍的有效性,以及  通过体内和离体功能研究提高心力衰竭小鼠模型的心脏效率。    目标 III 是评估 cTnT-ND 对心脏功能、储备和重塑的长期影响  正常和衰竭的小鼠心脏,用于转化为心力衰竭的新疗法。    意义:心力衰竭是心血管疾病治疗中的一个主要挑战。 尽管  β-肾上腺素能阻断剂已被证明在临床上可有效治疗慢性充血性心力衰竭,  减少收缩动力学的长期益处仍不完全清楚。  限制性的  cTnT N 端片段的缺失自然发生在心肌缺血和压力期间  超负荷作为翻译后调节,选择性地降低心肌的收缩速度,  延长快速射血期以增加每搏输出量和心脏效率。  这个机制  提供了一种新颖且有针对性的方法来维持精力充沛期间的基线心脏功能  危机和心力衰竭。  使用多层次和综合方法,我们的研究将为  将这种分子机制转化为心力衰竭的新临床治疗方法。

项目成果

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