Modification of Troponin T to Improve Cardiac Function in Heart Failure

肌钙蛋白 T 的修饰可改善心力衰竭患者的心脏功能

• 批准号: 10392565
• 负责人: Jian-Ping Jin
• 金额: $ 39.98万
• 依托单位: UNIVERSITY OF ILLINOIS AT CHICAGO
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2021-05-05 至 2025-02-28
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10392565
• 关键词: ATP phosphohydrolase; Adrenergic Agents; Binding; C-terminal; Calmodulin; Cardiac; Cardiac Muscle Contraction; Cardiovascular Diseases; Chronic; Clinical; Clinical Treatment; Complex; Congestive Heart Failure; Development; Epitopes; Exhibits; Family; Genes; Goals; Heart; Heart Rate; Heart failure; Hypertrophic Cardiomyopathy; Immunoglobulin Variable Region; Ischemia; Kinetics; Left; Link; Long-Term Effects; Microfilaments; Modeling; Modification; Molecular; Molecular Conformation; Molecular Target; Mus; Mutation; Myocardial; Myocardial Ischemia; Myocardial dysfunction; Myocardium; Myosin Light Chains; N-terminal; Organ; Phase; Physiologic intraventricular pressure; Physiological; Physiological Adaptation; Plant Roots; Positioning Attribute; Post-Translational Protein Processing; Post-Translational Regulation; Protein Subunits; Proteolysis; Regulation; Relaxation; Reperfusion Therapy; Repression; Research; Stress; Striated Muscles; Stroke Volume; Structure; Testing; Thin Filament; Time; Transgenic Mice; Translating; Translations; Tropomyosin; Troponin; Troponin C; Troponin I; Troponin T; Ventricular; Wild Type Mouse; effectiveness evaluation; genetic regulatory protein; heart function; improved; in vivo; mouse model; novel; novel strategies; preservation; pressure; receptor; response; translational study

Project Title:               Modification of Troponin T to Improve Cardiac Function in Heart Failure      Project Summary    Cardiac muscle contraction is regulated via the troponin complex in sarcomeric thin filaments. Troponin  consists  of  three  protein  subunits:  troponin  C  (TnC),  troponin  I  (TnI),  and  troponin  T  (TnT).  A  restrictive  cleavage  that  selectively  removes  the  N-­terminal  variable  region  of  cardiac  TnT  (cTnT)  naturally  occurs  as  an  adaptation  to  myocardial  energetic  crisis  such  as  ischemia  or  pressure  overload.  The  N-­terminal  truncated  cTnT  (cTnT-­ND)  remains  in  the  cardiac  myofilaments  with  altered  functionality  to  physiologically  tune  down  left  ventricular  systolic  velocity,  which  elongates  the  phase  of  rapid  ejection,  thereby  increasing  stroke  volume  and  improving  the  energetic  efficiency  of  the  heart.  The  proposed  research  will  characterize  the  mechanism  by  which  cTnT-­ND  alters  the  kinetics  of  myofilament  activity  to  allow  the  heart  to  physiologically  compensate  for  energetic  crisis,  and  will  ultimately  lay  groundwork  for  the  development  of  new targeted treatments for heart failure. Three Specific Aims are proposed:    Aim I is to characterize how the deletion of the N-­terminal variable region of cTnT restores a repressed  TnI-­like  C-­terminal  conformation  to  result  in  a  conditional  inhibition  of  myofilament  ATPase  and  contractile  kinetics.     Aim  II  is  to  assess  the  effectiveness  of  cTnT-­ND  on  compensating  for  cardiac  dysfunction  and  improving cardiac efficiency in heart failure mouse models with in vivo and ex vivo functional studies.    Aim  III  is  to  assess  the  long-­term  effects  of  cTnT-­ND  on  cardiac  function,  reserve  and  remodeling  in  normal and failing mouse hearts for translation to new treatments for heart failure.    Significance: Heart failure is a major challenge in the management of cardiovascular diseases. While  b-­adrenergic  blockade  has  proven  to  be  clinically  effective  in  treating  chronic  congestive  heart  failure,  the  long-­term  benefit  of  decreasing  contractile  kinetics  remains  incompletely  understood.  The  restrictive  deletion  of  the  N-­terminal  segment  of  cTnT  naturally  occurs  during  myocardial  ischemia  and  pressure  overload as a posttranslational regulation to selectively tune down contractile velocity of cardiac muscle and  elongate  the  rapid  ejection  phase  to  increase  stroke  volume  and  cardiac  efficiency.  This  mechanism  provides  a  novel  and  specifically  targeted  approach  to  sustain  baseline  cardiac  function  during  energetic  crisis  and  heart  failure.  Using  multi-­level  and  integrative  approaches,  our  study  will  lay  the  groundwork  for  translating this molecular mechanism into a new clinical treatment for heart failure.

项目名称：中国心功能衰竭患者肌钙蛋白T基因修饰术以改善心脏功能。 -- -- 项目总结： -- 心肌收缩是通过肌小球细丝中的肌钙蛋白复合体来调节的。 由肌钙蛋白C亚基(TNC)、肌钙蛋白I亚基(TnI)、肌钙蛋白C亚基(TnT)和肌钙蛋白T亚基(TnT)组成。 选择性地从心脏TnT基因(CTnT)的N端和可变区中去除cTnT的切割作用，这是自然发生的。 一种新的适应方法，以应对心肌和能量危机，如心脏缺血或血压超载。 截短的cTnT基因(cTnT-ND)仍然存在于心脏和肌丝中，其功能发生了明显的变化，从生理上讲。 调低左心室收缩末期血流速度，从而延长快速射血的第一阶段，从而增加心率。 冲程、音量增加，不断提高心脏的最大能量和效率。这一最新提出的研究方案将是我们的特征。 CTnT-ND通过改变肌丝活性的动力学机制，使心脏功能得以恢复。 为了从生理上弥补这场充满活力的金融危机，金融和金融最终将为中国的可持续发展奠定基础。 针对心力衰竭的新的有针对性的治疗方法。建议有三个具体的治疗目标： 我的目的是要更好地表征如何将CcTnT的N端和可变区的部分删除部分恢复为被抑制的部分。 TnI样蛋白C末端的构象改变导致对肌丝、ATPase和收缩的有条件的抑制作用。 Kinetics表示。 Aim II将继续评估CcTnT-ND对心脏功能障碍患者的心脏功能障碍的补偿效果。 通过体内实验和体外功能研究，在心力衰竭小鼠模型中提高心脏效率。 Aim将继续评估CcTnT-ND对心脏功能、心脏储备功能和心脏重塑的长期影响。 正常的心脏和衰竭的小鼠的心脏需要翻译，以寻找治疗心力衰竭的新药物。 其意义：心力衰竭是中国心血管疾病管理体系中的一大挑战。 报道称，B-肾上腺素能神经阻滞剂已被证明在治疗慢性充血性心力衰竭方面临床上是有效的。 收缩动力学参数下降的长期好处仍不完全清楚。 CTnT基因N端第一个片段片段的缺失是在心肌缺血和降压期间自然发生的。 超载是一种新的翻译后监管措施，它需要有选择地调低心脏和心脏肌肉的收缩速度和速度。 延长快速射血阶段，以进一步增加每搏输出量，提高心脏射血效率。 提供了一种新颖的方法，并提供了一种特别有针对性的方法，以确保在精力充沛的治疗期间维持基线和心脏功能。 危机和心力衰竭。通过使用多层次的管理和综合的管理方法，我们的研究将为我们的研究奠定基础。 将这一分子机制转化为一种治疗心力衰竭的新的临床药物治疗方法。