Modification of Troponin T to Improve Cardiac Function in Heart Failure

肌钙蛋白 T 的修饰可改善心力衰竭患者的心脏功能

• 批准号: 10392565
• 负责人: Jian-Ping Jin
• 金额: $ 39.98万
• 依托单位: UNIVERSITY OF ILLINOIS AT CHICAGO
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2021-05-05 至 2025-02-28
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10392565
• 关键词: ATP phosphohydrolase; Adrenergic Agents; Binding; C-terminal; Calmodulin; Cardiac; Cardiac Muscle Contraction; Cardiovascular Diseases; Chronic; Clinical; Clinical Treatment; Complex; Congestive Heart Failure; Development; Epitopes; Exhibits; Family; Genes; Goals; Heart; Heart Rate; Heart failure; Hypertrophic Cardiomyopathy; Immunoglobulin Variable Region; Ischemia; Kinetics; Left; Link; Long-Term Effects; Microfilaments; Modeling; Modification; Molecular; Molecular Conformation; Molecular Target; Mus; Mutation; Myocardial; Myocardial Ischemia; Myocardial dysfunction; Myocardium; Myosin Light Chains; N-terminal; Organ; Phase; Physiologic intraventricular pressure; Physiological; Physiological Adaptation; Plant Roots; Positioning Attribute; Post-Translational Protein Processing; Post-Translational Regulation; Protein Subunits; Proteolysis; Regulation; Relaxation; Reperfusion Therapy; Repression; Research; Stress; Striated Muscles; Stroke Volume; Structure; Testing; Thin Filament; Time; Transgenic Mice; Translating; Translations; Tropomyosin; Troponin; Troponin C; Troponin I; Troponin T; Ventricular; Wild Type Mouse; effectiveness evaluation; genetic regulatory protein; heart function; improved; in vivo; mouse model; novel; novel strategies; preservation; pressure; receptor; response; translational study

Project Title:               Modification of Troponin T to Improve Cardiac Function in Heart Failure      Project Summary    Cardiac muscle contraction is regulated via the troponin complex in sarcomeric thin filaments. Troponin  consists  of  three  protein  subunits:  troponin  C  (TnC),  troponin  I  (TnI),  and  troponin  T  (TnT).  A  restrictive  cleavage  that  selectively  removes  the  N-­terminal  variable  region  of  cardiac  TnT  (cTnT)  naturally  occurs  as  an  adaptation  to  myocardial  energetic  crisis  such  as  ischemia  or  pressure  overload.  The  N-­terminal  truncated  cTnT  (cTnT-­ND)  remains  in  the  cardiac  myofilaments  with  altered  functionality  to  physiologically  tune  down  left  ventricular  systolic  velocity,  which  elongates  the  phase  of  rapid  ejection,  thereby  increasing  stroke  volume  and  improving  the  energetic  efficiency  of  the  heart.  The  proposed  research  will  characterize  the  mechanism  by  which  cTnT-­ND  alters  the  kinetics  of  myofilament  activity  to  allow  the  heart  to  physiologically  compensate  for  energetic  crisis,  and  will  ultimately  lay  groundwork  for  the  development  of  new targeted treatments for heart failure. Three Specific Aims are proposed:    Aim I is to characterize how the deletion of the N-­terminal variable region of cTnT restores a repressed  TnI-­like  C-­terminal  conformation  to  result  in  a  conditional  inhibition  of  myofilament  ATPase  and  contractile  kinetics.     Aim  II  is  to  assess  the  effectiveness  of  cTnT-­ND  on  compensating  for  cardiac  dysfunction  and  improving cardiac efficiency in heart failure mouse models with in vivo and ex vivo functional studies.    Aim  III  is  to  assess  the  long-­term  effects  of  cTnT-­ND  on  cardiac  function,  reserve  and  remodeling  in  normal and failing mouse hearts for translation to new treatments for heart failure.    Significance: Heart failure is a major challenge in the management of cardiovascular diseases. While  b-­adrenergic  blockade  has  proven  to  be  clinically  effective  in  treating  chronic  congestive  heart  failure,  the  long-­term  benefit  of  decreasing  contractile  kinetics  remains  incompletely  understood.  The  restrictive  deletion  of  the  N-­terminal  segment  of  cTnT  naturally  occurs  during  myocardial  ischemia  and  pressure  overload as a posttranslational regulation to selectively tune down contractile velocity of cardiac muscle and  elongate  the  rapid  ejection  phase  to  increase  stroke  volume  and  cardiac  efficiency.  This  mechanism  provides  a  novel  and  specifically  targeted  approach  to  sustain  baseline  cardiac  function  during  energetic  crisis  and  heart  failure.  Using  multi-­level  and  integrative  approaches,  our  study  will  lay  the  groundwork  for  translating this molecular mechanism into a new clinical treatment for heart failure.

项目名称： 肌钙蛋白T修饰对心力衰竭患者心功能的影响     项目摘要   通过肌节细丝中的肌钙蛋白复合物调节心肌收缩。 由三种蛋白质亚基组成：肌钙蛋白C（TnC）、肌钙蛋白I（TnI）和肌钙蛋白T（TnT）。 选择性去除心肌肌钙蛋白T（cTnT）的N端可变区的切割天然发生， 对心肌能量危机如缺血或压力超负荷的适应。 截短的cTnT（cTnT-cTn ND）保留在心肌肌丝中，其功能改变， 降低左心室收缩期速度，延长快速射血期，从而增加 每搏输出量和提高心脏的能量效率。拟议的研究将表征 cTnT-β 2-ND改变肌丝活性动力学以使心脏 生理上弥补能量危机，并最终为发展奠定基础。 心力衰竭的新靶向治疗。提出了三个具体目标： 目的I是表征cTnT N端可变区的缺失如何恢复受抑制的 TnI-β样C-β末端构象导致肌丝ATP酶和收缩功能的条件性抑制， 动力学。 目的二是评价cTnT-BND对心功能不全的代偿作用， 通过体内和离体功能研究改善心力衰竭小鼠模型的心脏效率。 目的III是评估cTnT-β 2-ND对心脏功能、储备和重塑的长期影响， 正常和衰竭的小鼠心脏，用于转化为心力衰竭的新疗法。 意义：心力衰竭是心血管疾病管理的主要挑战。 B β-肾上腺素能阻滞剂已被证明在治疗慢性充血性心力衰竭方面是临床有效的， 降低收缩动力学的长期益处仍不完全清楚。 cTnT的N端缺失在心肌缺血和压力升高时自然发生 超负荷作为翻译后调节以选择性地下调心肌的收缩速度， 延长快速射血期以增加每搏输出量和心脏效率。 提供了一种新的和特别有针对性的方法，以维持基线心脏功能， 采用多层次、综合性的研究方法， 将这种分子机制转化为心力衰竭的新临床治疗方法。