Modification of Troponin T to Improve Cardiac Function in Heart Failure
肌钙蛋白 T 的修饰可改善心力衰竭患者的心脏功能
基本信息
- 批准号:10392565
- 负责人:
- 金额:$ 39.98万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2021
- 资助国家:美国
- 起止时间:2021-05-05 至 2025-02-28
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:ATP phosphohydrolaseAdrenergic AgentsBindingC-terminalCalmodulinCardiacCardiac Muscle ContractionCardiovascular DiseasesChronicClinicalClinical TreatmentComplexCongestive Heart FailureDevelopmentEpitopesExhibitsFamilyGenesGoalsHeartHeart RateHeart failureHypertrophic CardiomyopathyImmunoglobulin Variable RegionIschemiaKineticsLeftLinkLong-Term EffectsMicrofilamentsModelingModificationMolecularMolecular ConformationMolecular TargetMusMutationMyocardialMyocardial IschemiaMyocardial dysfunctionMyocardiumMyosin Light ChainsN-terminalOrganPhasePhysiologic intraventricular pressurePhysiologicalPhysiological AdaptationPlant RootsPositioning AttributePost-Translational Protein ProcessingPost-Translational RegulationProtein SubunitsProteolysisRegulationRelaxationReperfusion TherapyRepressionResearchStressStriated MusclesStroke VolumeStructureTestingThin FilamentTimeTransgenic MiceTranslatingTranslationsTropomyosinTroponinTroponin CTroponin ITroponin TVentricularWild Type Mouseeffectiveness evaluationgenetic regulatory proteinheart functionimprovedin vivomouse modelnovelnovel strategiespreservationpressurereceptorresponsetranslational study
项目摘要
Project Title: Modification of Troponin T to Improve Cardiac Function in Heart Failure
Project Summary
Cardiac muscle contraction is regulated via the troponin complex in sarcomeric thin filaments. Troponin
consists of three protein subunits: troponin C (TnC), troponin I (TnI), and troponin T (TnT). A restrictive
cleavage that selectively removes the N-terminal variable region of cardiac TnT (cTnT) naturally occurs as
an adaptation to myocardial energetic crisis such as ischemia or pressure overload. The N-terminal
truncated cTnT (cTnT-ND) remains in the cardiac myofilaments with altered functionality to physiologically
tune down left ventricular systolic velocity, which elongates the phase of rapid ejection, thereby increasing
stroke volume and improving the energetic efficiency of the heart. The proposed research will characterize
the mechanism by which cTnT-ND alters the kinetics of myofilament activity to allow the heart to
physiologically compensate for energetic crisis, and will ultimately lay groundwork for the development of
new targeted treatments for heart failure. Three Specific Aims are proposed:
Aim I is to characterize how the deletion of the N-terminal variable region of cTnT restores a repressed
TnI-like C-terminal conformation to result in a conditional inhibition of myofilament ATPase and contractile
kinetics.
Aim II is to assess the effectiveness of cTnT-ND on compensating for cardiac dysfunction and
improving cardiac efficiency in heart failure mouse models with in vivo and ex vivo functional studies.
Aim III is to assess the long-term effects of cTnT-ND on cardiac function, reserve and remodeling in
normal and failing mouse hearts for translation to new treatments for heart failure.
Significance: Heart failure is a major challenge in the management of cardiovascular diseases. While
b-adrenergic blockade has proven to be clinically effective in treating chronic congestive heart failure, the
long-term benefit of decreasing contractile kinetics remains incompletely understood. The restrictive
deletion of the N-terminal segment of cTnT naturally occurs during myocardial ischemia and pressure
overload as a posttranslational regulation to selectively tune down contractile velocity of cardiac muscle and
elongate the rapid ejection phase to increase stroke volume and cardiac efficiency. This mechanism
provides a novel and specifically targeted approach to sustain baseline cardiac function during energetic
crisis and heart failure. Using multi-level and integrative approaches, our study will lay the groundwork for
translating this molecular mechanism into a new clinical treatment for heart failure.
项目名称:中国心功能衰竭患者肌钙蛋白T基因修饰术以改善心脏功能。
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项目总结:
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心肌收缩是通过肌小球细丝中的肌钙蛋白复合体来调节的。
由肌钙蛋白C亚基(TNC)、肌钙蛋白I亚基(TnI)、肌钙蛋白C亚基(TnT)和肌钙蛋白T亚基(TnT)组成。
选择性地从心脏TnT基因(CTnT)的N端和可变区中去除cTnT的切割作用,这是自然发生的。
一种新的适应方法,以应对心肌和能量危机,如心脏缺血或血压超载。
截短的cTnT基因(cTnT-ND)仍然存在于心脏和肌丝中,其功能发生了明显的变化,从生理上讲。
调低左心室收缩末期血流速度,从而延长快速射血的第一阶段,从而增加心率。
冲程、音量增加,不断提高心脏的最大能量和效率。这一最新提出的研究方案将是我们的特征。
CTnT-ND通过改变肌丝活性的动力学机制,使心脏功能得以恢复。
为了从生理上弥补这场充满活力的金融危机,金融和金融最终将为中国的可持续发展奠定基础。
针对心力衰竭的新的有针对性的治疗方法。建议有三个具体的治疗目标:
我的目的是要更好地表征如何将CcTnT的N端和可变区的部分删除部分恢复为被抑制的部分。
TnI样蛋白C末端的构象改变导致对肌丝、ATPase和收缩的有条件的抑制作用。
Kinetics表示。
Aim II将继续评估CcTnT-ND对心脏功能障碍患者的心脏功能障碍的补偿效果。
通过体内实验和体外功能研究,在心力衰竭小鼠模型中提高心脏效率。
Aim将继续评估CcTnT-ND对心脏功能、心脏储备功能和心脏重塑的长期影响。
正常的心脏和衰竭的小鼠的心脏需要翻译,以寻找治疗心力衰竭的新药物。
其意义:心力衰竭是中国心血管疾病管理体系中的一大挑战。
报道称,B-肾上腺素能神经阻滞剂已被证明在治疗慢性充血性心力衰竭方面临床上是有效的。
收缩动力学参数下降的长期好处仍不完全清楚。
CTnT基因N端第一个片段片段的缺失是在心肌缺血和降压期间自然发生的。
超载是一种新的翻译后监管措施,它需要有选择地调低心脏和心脏肌肉的收缩速度和速度。
延长快速射血阶段,以进一步增加每搏输出量,提高心脏射血效率。
提供了一种新颖的方法,并提供了一种特别有针对性的方法,以确保在精力充沛的治疗期间维持基线和心脏功能。
危机和心力衰竭。通过使用多层次的管理和综合的管理方法,我们的研究将为我们的研究奠定基础。
将这一分子机制转化为一种治疗心力衰竭的新的临床药物治疗方法。
项目成果
期刊论文数量(3)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
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