Pathogenic Tau Promotes Brain Vascular Dysfunction in Alzheimer's Disease

致病性 Tau 蛋白促进阿尔茨海默氏病的脑血管功能障碍

• 批准号: 10427167
• 负责人: Veronica Galvan
• 金额: --
• 依托单位: OKLAHOMA CITY VA MEDICAL CENTER
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2015-01-01 至 2023-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10427167
• 关键词: Alzheimer' s Disease; Alzheimer' s disease brain; Alzheimer' s disease model; Antibodies; Area; Biological Availability; Biology; Blood Vessels; Blood flow; Brain; Cells; Cerebrovascular Disorders; Cerebrovascular system; Chronic Brain Injury; Consumption; Coupling; Cytometry; Cytoskeleton; Data; Dendrites; Disease Progression; Etiology; Event; Excision; Failure; Fatigue; Glucose; Histopathology; Human; Immunotherapy; Impairment; In Vitro; Interneurons; Lead; Mediating; Mediator of activation protein; Microtubule Stabilization; Microtubules; Microvascular Dysfunction; Molecular; Molecular Sequence Alteration; Nerve Degeneration; Neurons; Nitric Oxide; Nitric Oxide Synthase Type I; Onset of illness; Oxygen; Pathologic; Pathology; Process; Production; Progressive Supranuclear Palsy; Proteomics; Research; Role; Tauopathies; Testing; Therapeutic; Time; Vascular Diseases; Vascular blood supply; Work; base; biochemical tools; brain dysfunction; cerebrovascular; cerebrovascular biology; extracellular; hyperphosphorylated tau; immunocytochemistry; in vivo; innovation; insight; live cell microscopy; mouse model; neuronal transport; neurovascular coupling; new therapeutic target; novel; prevent; relating to nervous system; response; small molecule; targeted treatment; tau Proteins; tau aggregation; tau mutation; tau phosphorylation; transmission process

The  coupling  of  neural  activity  and  increased  blood  flow  (neurovascular  coupling)  is  vital  to  brain  function.   Failure  of  this  coupling  occurs  early  in  Alzheimer’s  disease  (AD)  and  ‘pure’  tauopathies  and  induces  chronic  brain  injury,  contributing  to  neurodegeneration. Among other mediators, neurovascular coupling is regulated by  nitric  oxide  (NO)  bioavailability.  NO  formed  by  the  neuronal  form  of  nitric  oxide  synthase  (nNOS)  is  central  to  neurovascular  coupling,  and  its  production  by  nNOS-­expressing  interneurons  depends  on  microtubule-­ dependent transport of nNOS to dendrites. Tau protein, causally implicated in AD, stabilizes microtubules. Under  pathologic  conditions,  hyperphosphorylated  tau  detaches  from  microtubules,  destabilizing  the  microtubule  cytoskeleton.  Soluble  hyperphosphorylated  tau  aggregates  transfer  trans-­neuronally,  promoting  native  tau  phosphorylation  and  microtubule  destabilization  in  target  cells.  Among  the  neuron  types  targeted  by  tau  pathology  in  AD  are  vasculature-­associated  nNOS-­expressing  neurons.  The  functional  impact  of  pathogenic  tau on nNOS neurons, and its contribution to brain vascular dysfunction in AD, have not been explored and are  not  understood.  The  objective  of  this  proposal  is  to  define  mechanisms  of  pathogenic  tau-­induced  brain  vascular  dysfunction  and  determine  whether  removing  pathogenic  tau  with  immunotherapy  is  a  potential  treatment for AD. We hypothesize that soluble tau aggregates critically contribute to brain vascular dysfunction  in  AD  by  blocking  nNOS  activation,  and  that  removal  of  soluble  tau  aggregates  with  immunotherapy  will  prevent  and  potentially  treat  brain  vascular  dysfunction  by  restoring  nNOS  activity.  Our  studies  show  that  aggregation-­prone  human  tau  causes  neurovascular  coupling  deficits  driven  by  reduced  nNOS  activation  in  models of AD tauopathy;; and that transmission of soluble aggregated tau into neurons blocks nNOS activation,  suggesting that pathogenic tau drives brain dysfunction by impairing nNOS. We will test our central hypothesis  by  pursuing  two  Specific  Aims.  In  Aim  1,  we  will  define  the  mechanisms  by  which  soluble  tau  aggregates  impede  nNOS  activation  using  in  vitro  approaches,  and  identify  molecular  alterations  triggered  by  tau  aggregates  in  vivo  in  microvasculature-­associated  neurons  during  disease  progression  in  a  mouse  model  of  AD  tauopathy.  In  Aim  2,  we  will  establish  the  therapeutic  potential  of  soluble  aggregated  tau  removal  in  AD  cerebrovascular dysfunction, using antibody-­based removal of soluble tau aggregates early in AD progression  and  after  disease  onset,  and  determine,  in  human  AD  brains,  how  accumulation  of  tau  aggregates  and  molecular  alterations  identified  in  Aim  1  correlate  with  AD  histopathology  and  progression.  The  role  of  tau  in  AD  cerebrovascular  dysfunction  is  unexplored.  As  a  result  of  the  work  proposed,  we  expect  to  (a)  identify  soluble tau aggregate-­induced molecular alterations that diminish nNOS activity, (b) define the impact of nNOS  impairment  by  soluble  aggregated  tau  in  cerebrovascular  deficits  of  AD,  and  (c)  evaluate  whether  tau  immunotherapy may have promise for AD. These results are expected to markedly advance our understanding  of how pathogenic tau, and cellular events it triggers, can be targeted for therapeutic purposes. In addition, this  study  will  contribute  novel  insights  into  the  role  of  tau  in  cerebrovascular  dysfunction  of  AD  and  other  tauopathies. Equally important, the results of this study will have a positive impact because the identification of  soluble aggregated tau as a driver of AD cerebrovascular dysfunction will reveal novel targets for therapies and  propel forward new research in cerebrovascular biology and neurodegeneration.

神经功能活动和血液流动增加(神经血管功能偶联)之间的相互耦合关系对大脑功能至关重要。 这种偶联的失败可能发生在阿尔茨海默氏症(AD)的早期阶段，而这两种单纯的疾病也会导致慢性疾病。 脑损伤也是导致神经退行性变的原因之一。在其他的神经介质中，神经血管和神经偶联过程是由神经调节的。 一氧化氮合酶(NO)是生物利用度的重要物质，由一氧化氮合酶(NNOS)组成的神经元型一氧化氮合酶(NNOS)是生物利用度的核心。 神经血管的偶联，通过表达nNOS的中间神经元来调节其产生，依赖于微管-- 依赖于nNOS的运输依赖于树突。与AD密切相关的Tau蛋白可以稳定微管。 在病理条件下，过度磷酸化的tau蛋白与微管分离，破坏微管的稳定。 细胞骨架。可溶性的、过度磷酸化的Ttau蛋白聚集体可以跨神经转移，促进天然Ttau蛋白的表达。 磷酸化和微管破坏靶细胞中的不稳定。这是主要的神经元类型之一，由Ttau靶向调节。 阿尔茨海默病的病理基础是与血管系统相关的nNOS表达的神经元。这是致病基因的主要功能和影响因素。 Tau依赖于nNOS的神经元，以及它在AD中对大脑和血管神经功能障碍的最大贡献，这些都还没有得到充分的探索。 还不清楚。这项提案的主要目标是进一步定义致病因子tau诱导的脑损伤的机制。 血管内皮功能障碍决定了用免疫疗法去除致病血管是否具有潜在的应用价值。 治疗阿尔茨海默病。我们假设，可溶性牛磺酸的聚集体对大脑和血管功能障碍有至关重要的贡献。 在公元30年，通过阻止nNOS的激活，我们将努力消除与免疫疗法相关的可溶性Ttau聚集体。 通过恢复nNOS的活性来预防和潜在地治疗脑血管和血管功能障碍。我们的研究表明。 易聚集的人类Ttau基因导致神经血管偶联和缺陷，这是由AnNOS激活频率降低所驱动的。 阿尔茨海默病的模型；;治疗和治疗，将可溶性的聚集的神经细胞传递到神经元中，阻断nNOS的激活，。 这表明致病基因Ttau可能通过损害NNOS而导致大脑功能障碍。我们将进一步测试我们的中枢神经系统假说。 通过追求这两个具体的目标。在第一个目标中，我们将不再定义一个能够促进可溶性牛磺酸聚合的机制。 通过使用体外实验方法阻止nNOS的激活，研究并确定由Ttau引发的分子生物学改变。 在疾病进展过程中的微血管相关神经元中聚集在体内的蛋白质，在小鼠体内聚集成与血管相关的神经元。 在第二个目标中，我们将在第二个目标中建立一个可溶的和聚集的牛磺酸去除技术的潜在的治疗方案。 脑血管功能障碍，主要是在AD进展的早期，使用基于抗体的可溶性Ttau聚集体的去除方法。 在人类阿尔茨海默病发作后，我们和医生确定了人类阿尔茨海默病和阿尔茨海默病患者大脑中蛋白质的积累是如何聚集的。 目的1中发现的分子细胞改变与AD的组织病理学改变和进展有关。这是Ttau基因在AD中的重要作用。 AD和脑血管功能障碍还没有被探索。因此，由于这项工作的提出，我们可以期待他们(A)来确定。 可溶性Ttau聚合体诱导的分子生物学改变可能会降低NNOS的活性，因此(B)定义了NnNOS的主要影响范围。 AD患者脑血管功能缺陷率中可溶性和聚集性Ttau所致的损害(C)评估是否存在Ttau。 免疫疗法可能对阿尔茨海默病也有希望。但这些结果预计将显著促进我们对疾病的理解。 至于致病因子、肿瘤和其他细胞因子事件是如何触发的，我们不能将其作为治疗目的的靶向。此外，还需要注意这一点。 这项研究还将有助于对在AD和其他疾病的脑血管和功能障碍中的作用的研究提供新的见解。 肌萎缩侧索硬化症。同样重要的是，这项研究的结果将产生积极的影响，因为它是一种新的认同感。 作为AD和脑血管功能障碍的主要驱动因素之一的可溶性聚集态Ttau将进一步揭示其治疗和治疗的新靶点。 推动中国在脑血管、生物学和神经退行性变方面的新的医学研究成果。