Pathogenic Tau Promotes Brain Vascular Dysfunction in Alzheimer's Disease

点击翻译按钮获取中文摘要

The  coupling  of  neural  activity  and  increased  blood  flow  (neurovascular  coupling)  is  vital  to  brain  function.   Failure  of  this  coupling  occurs  early  in  Alzheimer’s  disease  (AD)  and  ‘pure’  tauopathies  and  induces  chronic  brain  injury,  contributing  to  neurodegeneration. Among other mediators, neurovascular coupling is regulated by  nitric  oxide  (NO)  bioavailability.  NO  formed  by  the  neuronal  form  of  nitric  oxide  synthase  (nNOS)  is  central  to  neurovascular  coupling,  and  its  production  by  nNOS-­expressing  interneurons  depends  on  microtubule-­ dependent transport of nNOS to dendrites. Tau protein, causally implicated in AD, stabilizes microtubules. Under  pathologic  conditions,  hyperphosphorylated  tau  detaches  from  microtubules,  destabilizing  the  microtubule  cytoskeleton.  Soluble  hyperphosphorylated  tau  aggregates  transfer  trans-­neuronally,  promoting  native  tau  phosphorylation  and  microtubule  destabilization  in  target  cells.  Among  the  neuron  types  targeted  by  tau  pathology  in  AD  are  vasculature-­associated  nNOS-­expressing  neurons.  The  functional  impact  of  pathogenic  tau on nNOS neurons, and its contribution to brain vascular dysfunction in AD, have not been explored and are  not  understood.  The  objective  of  this  proposal  is  to  define  mechanisms  of  pathogenic  tau-­induced  brain  vascular  dysfunction  and  determine  whether  removing  pathogenic  tau  with  immunotherapy  is  a  potential  treatment for AD. We hypothesize that soluble tau aggregates critically contribute to brain vascular dysfunction  in  AD  by  blocking  nNOS  activation,  and  that  removal  of  soluble  tau  aggregates  with  immunotherapy  will  prevent  and  potentially  treat  brain  vascular  dysfunction  by  restoring  nNOS  activity.  Our  studies  show  that  aggregation-­prone  human  tau  causes  neurovascular  coupling  deficits  driven  by  reduced  nNOS  activation  in  models of AD tauopathy;; and that transmission of soluble aggregated tau into neurons blocks nNOS activation,  suggesting that pathogenic tau drives brain dysfunction by impairing nNOS. We will test our central hypothesis  by  pursuing  two  Specific  Aims.  In  Aim  1,  we  will  define  the  mechanisms  by  which  soluble  tau  aggregates  impede  nNOS  activation  using  in  vitro  approaches,  and  identify  molecular  alterations  triggered  by  tau  aggregates  in  vivo  in  microvasculature-­associated  neurons  during  disease  progression  in  a  mouse  model  of  AD  tauopathy.  In  Aim  2,  we  will  establish  the  therapeutic  potential  of  soluble  aggregated  tau  removal  in  AD  cerebrovascular dysfunction, using antibody-­based removal of soluble tau aggregates early in AD progression  and  after  disease  onset,  and  determine,  in  human  AD  brains,  how  accumulation  of  tau  aggregates  and  molecular  alterations  identified  in  Aim  1  correlate  with  AD  histopathology  and  progression.  The  role  of  tau  in  AD  cerebrovascular  dysfunction  is  unexplored.  As  a  result  of  the  work  proposed,  we  expect  to  (a)  identify  soluble tau aggregate-­induced molecular alterations that diminish nNOS activity, (b) define the impact of nNOS  impairment  by  soluble  aggregated  tau  in  cerebrovascular  deficits  of  AD,  and  (c)  evaluate  whether  tau  immunotherapy may have promise for AD. These results are expected to markedly advance our understanding  of how pathogenic tau, and cellular events it triggers, can be targeted for therapeutic purposes. In addition, this  study  will  contribute  novel  insights  into  the  role  of  tau  in  cerebrovascular  dysfunction  of  AD  and  other  tauopathies. Equally important, the results of this study will have a positive impact because the identification of  soluble aggregated tau as a driver of AD cerebrovascular dysfunction will reveal novel targets for therapies and  propel forward new research in cerebrovascular biology and neurodegeneration.