Effects of mu-opiate receptor engagement on microbial translocation and residual immune activation in HIV-infected, ART suppressed opioid use disorder patents initiating medication-assisted treatment

项目摘要 艾滋病毒感染以及暴露于阿片类药物（包括静脉注射海洛因）与全身免疫相关。 激活，包括增加肠道微生物的移位。 本研究的总体目标是 为免疫重建的动力学和特征之间的有害联系提供临床证据 （微生物易位，残留免疫激活，保留HIV表达）的HIV-121感染者， 注射药物（PWID），并在抗逆转录病毒治疗时维持与μ-阿片受体（莫尔）的相互作用 （ART）。 定义ART启动后持续莫尔参与的影响与成瘾相关 作为维持的治疗--美沙酮辅助治疗选择包括使用莫尔激动剂（美沙酮，MET）或 莫尔拮抗剂（长效纳洛酮，XR-α NTX）. 值得注意的是，口服MET的效果，这是广泛用于 维持治疗对ART介导的免疫重建的影响尚不清楚。 根据初步数据 显示ART-抑制组的微生物易位、免疫激活和HIV转录活性更高， PWID对MET超过XR-β NTR的影响，我们将检验主要假设，即μ阿片受体的慢性参与 通过完全莫尔激动剂（MET）同时进行ART将导致微生物易位的速率和幅度降低， 持续的免疫激活和炎症与持续性HIV水平的增加有关（即， 整合的HIV DNA，细胞结合的HIV RNA），尽管与完全莫尔拮抗剂（XR-MOR NTX）相比， 病毒抑制 具体来说，我们将在以下具体目标中测试这些假设： 具体目标1。 定义长期莫尔刺激（MET）或阻断（XR-MOR NTX）对 为此，我们还将比较48周后， 慢性HIV感染者PWID队列中的免疫激活、微生物易位和全身炎症 感染启动ART，1：1随机分配至MET或XR-NTX。ART后sCD 14水平的变化将作为 主要的端点变量。 具体目标2。 定义48周的临床和病毒学相关性 用莫尔激动剂（MET）和拮抗剂（XR-MOR NTX）治疗，通过研究干预对CD 4的影响， 坚持ART，MAT的可接受性，以及保持护理。 艾滋病毒持久性措施的变化将 也被测量（即， PBMC中病毒RNA和DNA种类的持续存在等）。 鉴于高发病率 对于开始ART和阿片类药物添加治疗的艾滋病病毒感染的海洛因使用者来说，越南是完成 本研究旨在提供可推广的概念验证数据，以支持未来的长期临床研究 结果研究。 这项研究代表了越南和美国之间的国际多学科合作， 卫生部、越南艾滋病毒/艾滋病控制管理局、省艾滋病委员会、 宾夕法尼亚大学，法国专家（法国领导的扩大艾滋病毒/肝炎获得机会的倡议） 预防和治疗服务），巴斯德研究所，Alkermes（行业合作伙伴）和Wistar研究所。

PROJECT SUMMARY    HIV infection, as well as exposure to opioids including intravenous heroin, are associated with systemic immune  activation  including  increased  microbial  translocation  from  the  gut.  The  overall  objective  of  this  study  is  to  provide clinical evidence on the detrimental link between kinetics and characteristics of immune reconstitution  (microbial  translocation,  residual  immune  activation,  retained  HIV  expression)  in  HIV-­1  infected  people  who  inject  drugs  (PWIDs)  and  sustain  interaction  with  the  μ-­opioid  receptor  (MOR)  while  on  antiretroviral  therapy  (ART).  Defining  the  impact  of  continued  MOR  engagement  after  ART  initiation  is  of  relevance  to  addiction  treatment  as  maintenance-­assisted  treatment  options  include  using  a  MOR  agonist  (methadone,  MET)  or  a  MOR  antagonist  (long-­acting  naltrexone,  XR-­NTX).  Notably,  the  effect  of  oral  MET,  which  is  widely  used  in  maintenance  treatment,  on  ART-­mediated  immune  reconstitution  is  unknown.  Based  on  preliminary  data  showing  higher  microbial  translocation,  immune  activation,  and  active  HIV  transcription  in  ART-­suppressed  PWID on MET over XR-­NTR, we will test the primary hypothesis that chronic engagement of mu-­opioid receptor  by a full MOR agonist (MET) while on ART will result in reduced rates and magnitude of microbial translocation,  with  sustained  immune  activation  and  inflammation  associated  with  increased  levels  of  persistent  HIV  (i.e.,  integrated HIV DNA, cell-­associated HIV RNA) when compared to a full MOR antagonist (XR-­NTX) in spite of  viral  suppression.  Specifically,  we  will  test  these  hypotheses  in  the  following  specific  aims:    Specific  Aim  1.  Defining  the  impact  of  long-­term  MOR  stimulation  (MET)  or  blockage  (XR-­NTX)  on  the  kinetics  and  extent  of  immune reconstitution in PWID initiating ART. To this end, we will also compare 48 week changes on residual  immune  activation,  microbial  translocation,  and  systemic  inflammation  in  a  cohort  of  PWID  with  chronic  HIV  infection initiating ART, randomized 1:1 to either MET or XR-­NTX. sCD14 level change after ART will serve as  the  primary  end-­point  variable.    Specific  Aim  2.  Defining  the  clinical  and  virologic  correlates  of  48  week  treatment with MOR agonists (MET) and antagonists (XR-­NTX), by studying effect of the intervention on CD4,  adherence to ART, acceptability of MAT, as well as retention in care.  Changes in persistent HIV measures will  also  be  measured  (i.e.,  persistence  of  viral  RNA  and  DNA  species  in  PBMC, etc.).  Given  the  high  prevalence  of HIV-­infected heroin users starting ART and opioid addition therapy, Vietnam is an ideal setting to complete  the  proposed  study  to  provide  generalizable  proof-­of-­concept  data  in  support  of  future  long-­term  clinical  outcome  studies.  This  study  represents  an  international  multi-­disciplinary  collaboration  between  the  Vietnam  Ministry  of  Health,  the  Vietnam  Administration  of  HIV/AIDS  Control,  the  Provincial  AIDS  Committee,  the  University  of  Pennsylvania,  Expertise  France  (a  French-­led  initiative  to  expand  access  to  HIV/  Hepatitis  prevention and treatment services), the Pasteur Institute, Alkermes (industry partner), and The Wistar Institute.