Effects of mu-opiate receptor engagement on microbial translocation and residual immune activation in HIV-infected, ART suppressed opioid use disorder patents initiating medication-assisted treatment

mu-阿片受体结合对 HIV 感染者、ART 抑制的阿片类药物使用障碍患者微生物易位和残余免疫激活的影响，开始药物辅助治疗

• 批准号: 10197865
• 负责人: DAVID S METZGER
• 金额: $ 167.85万
• 依托单位: WISTAR INSTITUTE
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-08-01 至 2024-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10197865
• 关键词: AIDS/HIV problem; Acquired Immunodeficiency Syndrome; Acute; Adherence; Agonist; Award; Behavioral; Blood Circulation; Caring; Cells; Characteristics; Chronic; Cities; Clinic; Clinical; Clinical Research; Clinical Trials; Clinical Virology; Counseling; Country; DNA; Data; Exposure to; France; Future; Genetic Transcription; Government; HIV; HIV Infections; HIV-1; Harm Reduction; Health; Hepatitis; Heroin; Heroin Users; High Prevalence; Immunologics; Immunotherapy; Individual; Industry; Inflammation; Infrastructure; Injecting drug user; Institutes; Interdisciplinary Study; International; Intravenous; Kinetics; Legal patent; Link; Maintenance; Measures; Methadone; Morbidity - disease rate; Naltrexone; Opiate Addiction; Opioid; Opioid Receptor; Oral; Outcome; Outcome Study; Patients; Pennsylvania; Peripheral Blood Mononuclear Cell; Persons; Pharmaceutical Preparations; Philadelphia; RNA; Randomized; Recovery; Research; Residual state; Risk; Site; Testing; The Wistar Institute; Time; Universities; Vietnam; Viral; addiction; antiretroviral therapy; arm; base; clinical care; clinically relevant; cohort; immune activation; immune reconstitution; industry partner; intervention effect; medication-assisted treatment; member; methadone treatment; microbial; mortality; mu opioid receptors; opioid use; opioid use disorder; opioid user; prevention service; primary endpoint; programs; randomized trial; retention rate; systemic inflammatory response; treatment arm; treatment program; treatment services; trial comparing; viral DNA; viral RNA

PROJECT SUMMARY    HIV infection, as well as exposure to opioids including intravenous heroin, are associated with systemic immune  activation  including  increased  microbial  translocation  from  the  gut.  The  overall  objective  of  this  study  is  to  provide clinical evidence on the detrimental link between kinetics and characteristics of immune reconstitution  (microbial  translocation,  residual  immune  activation,  retained  HIV  expression)  in  HIV-­1  infected  people  who  inject  drugs  (PWIDs)  and  sustain  interaction  with  the  μ-­opioid  receptor  (MOR)  while  on  antiretroviral  therapy  (ART).  Defining  the  impact  of  continued  MOR  engagement  after  ART  initiation  is  of  relevance  to  addiction  treatment  as  maintenance-­assisted  treatment  options  include  using  a  MOR  agonist  (methadone,  MET)  or  a  MOR  antagonist  (long-­acting  naltrexone,  XR-­NTX).  Notably,  the  effect  of  oral  MET,  which  is  widely  used  in  maintenance  treatment,  on  ART-­mediated  immune  reconstitution  is  unknown.  Based  on  preliminary  data  showing  higher  microbial  translocation,  immune  activation,  and  active  HIV  transcription  in  ART-­suppressed  PWID on MET over XR-­NTR, we will test the primary hypothesis that chronic engagement of mu-­opioid receptor  by a full MOR agonist (MET) while on ART will result in reduced rates and magnitude of microbial translocation,  with  sustained  immune  activation  and  inflammation  associated  with  increased  levels  of  persistent  HIV  (i.e.,  integrated HIV DNA, cell-­associated HIV RNA) when compared to a full MOR antagonist (XR-­NTX) in spite of  viral  suppression.  Specifically,  we  will  test  these  hypotheses  in  the  following  specific  aims:    Specific  Aim  1.  Defining  the  impact  of  long-­term  MOR  stimulation  (MET)  or  blockage  (XR-­NTX)  on  the  kinetics  and  extent  of  immune reconstitution in PWID initiating ART. To this end, we will also compare 48 week changes on residual  immune  activation,  microbial  translocation,  and  systemic  inflammation  in  a  cohort  of  PWID  with  chronic  HIV  infection initiating ART, randomized 1:1 to either MET or XR-­NTX. sCD14 level change after ART will serve as  the  primary  end-­point  variable.    Specific  Aim  2.  Defining  the  clinical  and  virologic  correlates  of  48  week  treatment with MOR agonists (MET) and antagonists (XR-­NTX), by studying effect of the intervention on CD4,  adherence to ART, acceptability of MAT, as well as retention in care.  Changes in persistent HIV measures will  also  be  measured  (i.e.,  persistence  of  viral  RNA  and  DNA  species  in  PBMC, etc.).  Given  the  high  prevalence  of HIV-­infected heroin users starting ART and opioid addition therapy, Vietnam is an ideal setting to complete  the  proposed  study  to  provide  generalizable  proof-­of-­concept  data  in  support  of  future  long-­term  clinical  outcome  studies.  This  study  represents  an  international  multi-­disciplinary  collaboration  between  the  Vietnam  Ministry  of  Health,  the  Vietnam  Administration  of  HIV/AIDS  Control,  the  Provincial  AIDS  Committee,  the  University  of  Pennsylvania,  Expertise  France  (a  French-­led  initiative  to  expand  access  to  HIV/  Hepatitis  prevention and treatment services), the Pasteur Institute, Alkermes (industry partner), and The Wistar Institute.

项目总结： -- 艾滋病毒感染，以及与包括静脉注射海洛因在内的其他阿片类药物的接触，都与系统性免疫有关。 包括增加肠道微生物移位在内的激活。这项研究的总体目标是。 提供更多的临床证据，说明免疫重建的动力学和特征之间是否存在有害的联系。 (微生物易位，残留的免疫系统激活，和保留的艾滋病毒表达)在感染艾滋病毒的人和世卫组织中。 注射新药物(PWID)，并在接受抗逆转录病毒药物治疗的同时，维持与μ-阿片受体(MOR)的相互作用。 (艺术)。在艺术和成瘾的启蒙阶段之后，如何定义继续参与的影响与成瘾无关。 作为一种维持辅助的治疗方法，治疗的选择将包括使用一种新的莫尔激动剂(美沙酮，美沙酮)或一种。 莫尔的拮抗剂(长效纳曲酮，FXR-NTX)。值得注意的是，口服药MET的临床效果很好，它在临床上被广泛使用。 维持和治疗，以及对ART介导的免疫系统重建的依赖也是未知的。这是基于他们的初步研究数据。 在被抑制的ART中，显示出更高的微生物基因易位，免疫系统激活，病毒和活跃的艾滋病病毒转录活性。 PWID主席周三在XR-ntr问题上会面，我们将进一步测试导致Mu-阿片受体长期参与的第一个主要假说。 通过使用一种完全的Mor受体激动剂药物(MET)，而使用ART药物将导致死亡率降低和微生物移位的严重程度降低。 随着持续的免疫系统激活和炎症，与持续的艾滋病毒感染(即)水平的增加有关。 整合的HIV(DNA，细胞相关的HIV(RNA))，与完整的Mor受体拮抗剂(XR-ntx)相比，尽管如此，它仍然是有效的。 病毒抑制。具体地说，我们将在接下来的几个具体目标中测试这些假设：一个具体的目标是1。 定义长期药物刺激(MET)或药物阻断(XR-NTX)对药物动力学和治疗程度的影响。 免疫重建计划正在启动抗逆转录病毒治疗。为了实现这一目标，我们还将比较本周48个月的变化对剩余收入的影响。 在一组患有慢性艾滋病的PWID患者中，免疫系统激活、微生物易位、癌症和全身炎症都有可能发生。 在启动抗逆转录病毒治疗的过程中，按1：1的随机比例将患者分为两组，即接受抗逆转录病毒治疗的患者或接受抗逆转录病毒治疗的患者。接受抗逆转录病毒治疗后的sCD14水平的变化将不再起作用。 主要的终点是变量。具体的目标是2。定义主要的临床指标和病毒学指标与每周48个月的时间相关。 治疗方法：采用MOR激动剂(MET)和非激动剂(XR-NTX)，通过研究药物干预对CD_4、CD_4、CD_4的影响。 对艺术的坚持，对垫子的接受度，以及在医疗护理中的保留率。持续的艾滋病预防措施将带来新的变化。 还需要测量病毒的持久性(即病毒的RNA和DNA在PBMC中的物种的持久性等)。考虑到艾滋病的高流行率。 在艾滋病毒感染的海洛因吸毒者开始接受抗逆转录病毒治疗和阿片类药物治疗的基础上，越南是完成这一任务的理想环境。 这项研究的目的是提供可推广的概念验证数据，以支持未来的长期临床研究。 研究结果。这项研究代表了中国和越南之间一项新的国际多学科合作伙伴关系。 越南卫生部、越南国家艾滋病毒/艾滋病控制管理局和越南艾滋病防治委员会宣布。 宾夕法尼亚大学利用法国的专业知识(一项由法国牵头的倡议)进一步扩大预防艾滋病毒/肝炎的机会。 预防(和治疗(服务))，巴斯德研究所，阿尔克梅斯(行业合作伙伴)，以及维斯塔尔研究所。