Effects of mu-opiate receptor engagement on microbial translocation and residual immune activation in HIV-infected, ART suppressed opioid use disorder patents initiating medication-assisted treatment

mu-阿片受体结合对 HIV 感染者、ART 抑制的阿片类药物使用障碍患者微生物易位和残余免疫激活的影响，开始药物辅助治疗

• 批准号: 10004224
• 负责人: DAVID S METZGER
• 金额: $ 51.51万
• 依托单位: WISTAR INSTITUTE
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-09-15 至 2024-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10004224
• 关键词: AIDS/HIV problem; Acquired Immunodeficiency Syndrome; Acute; Adherence; Agonist; Award; Behavioral; Blood Circulation; Caring; Cells; Characteristics; Chronic; Cities; Clinic; Clinical; Clinical Research; Clinical Trials; Clinical Virology; Counseling; Country; DNA; Data; Exposure to; France; Future; Genetic Transcription; Government; HIV; HIV Infections; HIV-1; Harm Reduction; Health; Hepatitis; Heroin; Heroin Users; High Prevalence; Immunologics; Individual; Industry; Inflammation; Infrastructure; Injecting drug user; Institutes; Interdisciplinary Study; International; Intravenous; Kinetics; Legal patent; Link; Maintenance; Measures; Mediating; Methadone; Morbidity - disease rate; Naltrexone; Opiate Addiction; Opioid; Opioid Receptor; Opioid user; Oral; Outcome; Outcome Study; Patients; Pennsylvania; Peripheral Blood Mononuclear Cell; Persons; Pharmaceutical Preparations; Philadelphia; RNA; Randomized; Recovery; Research; Residual state; Risk; Site; Testing; The Wistar Institute; Time; Universities; Vietnam; Viral; addiction; antiretroviral therapy; arm; base; clinical care; clinically relevant; cohort; immune activation; immune reconstitution; industry partner; intervention effect; medication-assisted treatment; member; methadone treatment; microbial; mortality; mu opioid receptors; off-patent; opioid use; opioid use disorder; prevention service; primary endpoint; programs; randomized trial; retention rate; treatment arm; treatment program; treatment services; trial comparing; viral DNA; viral RNA

PROJECT SUMMARY    HIV infection, as well as exposure to opioids including intravenous heroin, are associated with systemic immune  activation  including  increased  microbial  translocation  from  the  gut.  The  overall  objective  of  this  study  is  to  provide clinical evidence on the detrimental link between kinetics and characteristics of immune reconstitution  (microbial  translocation,  residual  immune  activation,  retained  HIV  expression)  in  HIV-­1  infected  people  who  inject  drugs  (PWIDs)  and  sustain  interaction  with  the  μ-­opioid  receptor  (MOR)  while  on  antiretroviral  therapy  (ART).  Defining  the  impact  of  continued  MOR  engagement  after  ART  initiation  is  of  relevance  to  addiction  treatment  as  maintenance-­assisted  treatment  options  include  using  a  MOR  agonist  (methadone,  MET)  or  a  MOR  antagonist  (long-­acting  naltrexone,  XR-­NTX).  Notably,  the  effect  of  oral  MET,  which  is  widely  used  in  maintenance  treatment,  on  ART-­mediated  immune  reconstitution  is  unknown.  Based  on  preliminary  data  showing  higher  microbial  translocation,  immune  activation,  and  active  HIV  transcription  in  ART-­suppressed  PWID on MET over XR-­NTR, we will test the primary hypothesis that chronic engagement of mu-­opioid receptor  by a full MOR agonist (MET) while on ART will result in reduced rates and magnitude of microbial translocation,  with  sustained  immune  activation  and  inflammation  associated  with  increased  levels  of  persistent  HIV  (i.e.,  integrated HIV DNA, cell-­associated HIV RNA) when compared to a full MOR antagonist (XR-­NTX) in spite of  viral  suppression.  Specifically,  we  will  test  these  hypotheses  in  the  following  specific  aims:    Specific  Aim  1.  Defining  the  impact  of  long-­term  MOR  stimulation  (MET)  or  blockage  (XR-­NTX)  on  the  kinetics  and  extent  of  immune reconstitution in PWID initiating ART. To this end, we will also compare 48 week changes on residual  immune  activation,  microbial  translocation,  and  systemic  inflammation  in  a  cohort  of  PWID  with  chronic  HIV  infection initiating ART, randomized 1:1 to either MET or XR-­NTX. sCD14 level change after ART will serve as  the  primary  end-­point  variable.    Specific  Aim  2.  Defining  the  clinical  and  virologic  correlates  of  48  week  treatment with MOR agonists (MET) and antagonists (XR-­NTX), by studying effect of the intervention on CD4,  adherence to ART, acceptability of MAT, as well as retention in care.  Changes in persistent HIV measures will  also  be  measured  (i.e.,  persistence  of  viral  RNA  and  DNA  species  in  PBMC, etc.).  Given  the  high  prevalence  of HIV-­infected heroin users starting ART and opioid addition therapy, Vietnam is an ideal setting to complete  the  proposed  study  to  provide  generalizable  proof-­of-­concept  data  in  support  of  future  long-­term  clinical  outcome  studies.  This  study  represents  an  international  multi-­disciplinary  collaboration  between  the  Vietnam  Ministry  of  Health,  the  Vietnam  Administration  of  HIV/AIDS  Control,  the  Provincial  AIDS  Committee,  the  University  of  Pennsylvania,  Expertise  France  (a  French-­led  initiative  to  expand  access  to  HIV/  Hepatitis  prevention and treatment services), the Pasteur Institute, Alkermes (industry partner), and The Wistar Institute.

项目摘要    HIV 感染以及接触阿片类药物（包括静脉注射海洛因）与全身免疫有关  激活包括增加微生物从肠道的移位。  这项研究的总体目标是  提供关于免疫重建动力学和特征之间有害联系的临床证据  （微生物易位、残留免疫激活、保留 HIV 表达）在 HIV-1 感染者中  在抗逆转录病毒治疗期间注射毒品（注射吸毒者）并维持与μ阿片受体（MOR）的相互作用  （艺术）。  定义 ART 开始后持续的 MOR 参与的影响与成瘾相关  作为维持辅助治疗选择的治疗包括使用 MOR 激动剂（美沙酮，MET）或  MOR 拮抗剂（长效纳曲酮，XR-NTX）。  值得注意的是，口服 MET 的效果广泛用于  维持治疗对 ART 介导的免疫重建的影响尚不清楚。  基于初步数据  在 ART 抑制中显示出更高的微生物易位、免疫激活和活跃的 HIV 转录  PWID 上的 MET 与 XR-NTR 相比，我们将测试主要假设，即 mu-阿片受体的长期结合  在 ART 期间使用完全 MOR 激动剂 (MET) 将导致微生物易位的速率和程度降低，  持续的免疫激活和与持续性 HIV 水平升高相关的炎症（即，  与完全 MOR 拮抗剂 (XR-NTX) 相比，整合了 HIV DNA、细胞相关 HIV RNA）  病毒抑制。  具体来说，我们将在以下具体目标中测试这些假设：具体目标 1。  定义长期 MOR 刺激 (MET) 或阻断 (XR-NTX) 对动力学和程度的影响  注射吸毒者开始 ART 时的免疫重建。为此，我们还将比较 48 周残差的变化  一群患有慢性 HIV 的注射吸毒者的免疫激活、微生物易位和全身炎症  感染启动 ART，按 1:1 随机分配至 MET 或 XR-NTX。 ART 后 sCD14 水平变化将作为  主要终点变量。    具体目标 2. 定义 48 周的临床和病毒学相关性  通过研究对 CD4 的干预效果，使用 MOR 激动剂 (MET) 和拮抗剂 (XR-NTX) 进行治疗，  对 ART 的遵守、MAT 的可接受性以及护理的保留。  持续性艾滋病毒措施的改变将  也可被测量（即病毒 RNA 和 DNA 种类在 PBMC 中的持久性等）。  鉴于患病率很高  对于开始接受 ART 和阿片类药物添加治疗的 HIV 感染海洛因吸食者来说，越南是一个理想的完成环境  拟议的研究旨在提供可推广的概念验证数据，以支持未来的长期临床  结果研究。  这项研究代表了越南与越南之间的国际多学科合作  卫生部、越南艾滋病防治总局、省艾滋病防治委员会、  宾夕法尼亚大学，法国专业知识（一项由法国领导的倡议，旨在扩大艾滋病毒/肝炎的获取范围）  预防和治疗服务）、巴斯德研究所、Alkermes（行业合作伙伴）和 Wistar 研究所。