Uncovering treatment targets for peripheral nerve sheath tumor progression in NF1

发现 NF1 周围神经鞘瘤进展的治疗靶点

基本信息

  • 批准号:
    10439480
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 57.74万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-09-01 至 2025-06-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project Summary/Abstract Neurofibromatosis type 1 (NF1) syndrome is an autosomal dominant cancer-predisposing syndrome afflicting ~1 in every 3,500 persons worldwide with the majority of patients developing benign plexiform and/or dermal neurofibromas. Plexiform neurofibromas constitute a lifelong source of disfigurement, morbidity and mortality, and have the potential to transform to a malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST), an aggressive soft tissue sarcoma. In fact, approximately 15% of NF1 patients develop poor prognosis MPNSTs, often in the second or third decade of life. Treatment options for MPNSTs are limited to complicated surgical procedures and classical chemotherapy and, so far, molecular targeted therapies have demonstrated limited efficacy. We desperately need new treatment options for the MPNSTs and methods to prevent them from development. It was recently found that plexiform neurofibromas progress to MPNST via an intermediate, “atypical” neurofibroma (ANF) that in 70% of tumors shows heterozygous or homozygous loss of CDKN2A the gene encoding p16INK4a and p14ARF (Beert et al., 2011; Pemov et al., 2018). Our proposal will address critical unmet needs in this field, including better in vitro and in vivo models of ANF and identification of critical vulnerabilities of these cells. To provide a model for preclinical testing and prevention of ANF to MPNST development, we combined Desert hedgehog (Dhh)-Cre driven biallelic deletion of Nf1 with heterozygous loss of Cdkn2a, creating a unique model of transplantable ANF developing within pre-existing neurofibroma (Chaney et al., submitted). We also combined Dhh-Cre driven biallelic deletion of Nf1 and Pten, generating rapidly developing perinatal ANF-like lesions (Keng et al., 2012). ANF from Dhh-Cre;Nf1fl/fl;Cdkn2a+/- mice grafted subcutaneously into immunocompromised hosts grew, after a delay, providing a more rapid, tractable, transformation system. We plan a complete transcriptome and exome analysis in these models (Aim 1a), and further investigate the model by identifying and validating cell populations and markers altered in mouse and human PNF, ANF, and MPNST in unperturbed tissue sections using a new image analysis method called CO-Detection by IndEXing (Aim 1b). Modulation of the immune environment is increasing used therapeutically. We will therefore define the influence of the nerve microenvironment and immune system on progression from ANF to MPNST (Aim 1c). To identify ANF vulnerabilities, we have completed drug and CRISPR-based genetic synthetic lethality screens in isogenic immortalized human Schwann cells that are NF1 wildtype or were made homozygous for NF1 loss of function mutations using gene editing. Candidate drugs that inhibit PP2A, and other novel targets from the drug screening effort, will be tested for their effects in ANF- like cells in vitro (Aim 2a) and, when successful, in our unique GEMMs (Aim 2b). Similarly, our genetic screening effort will be used to define additional vulnerabilities tested in vitro (Aim 2c) and in vivo (Aim 2d).
项目概要/摘要 1 型神经纤维瘤病 (NF1) 综合征是一种常染色体显性遗传癌症诱发综合征 全球每 3,500 人中约有 1 人患有良性丛状和/或皮肤病 神经纤维瘤。丛状神经纤维瘤是导致毁容、发病和死亡的终生根源, 并且有可能转变为恶性周围神经鞘瘤(MPNST),这是一种侵袭性软组织肿瘤 组织肉瘤。事实上,大约 15% 的 NF1 患者出现预后不良的 MPNST,通常发生在 生命的第二个或第三个十年。 MPNST 的治疗选择仅限于复杂的外科手术 传统化疗以​​及迄今为止的分子靶向治疗已证明疗效有限。我们 迫切需要针对 MPNST 的新治疗方案和防止其发展的方法。它 最近发现丛状神经纤维瘤通过中间“非典型”进展为 MPNST 神经纤维瘤 (ANF),70% 的肿瘤显示 CDKN2A 基因杂合或纯合缺失 编码 p16INK4a 和 p14ARF(Beert 等人,2011;Pemov 等人,2018)。我们的提案将解决关键的未满足问题 该领域的需求,包括更好的 ANF 体外和体内模型以及关键漏洞的识别 这些细胞。为了提供临床前测试和预防 ANF 到 MPNST 发展的模型,我们 沙漠刺猬 (Dhh)-Cre 驱动的 Nf1 双等位基因缺失与 Cdkn2a 杂合缺失相结合, 创建一个独特的可移植 ANF 模型,该模型在先前存在的神经纤维瘤中发育(Chaney 等人, 已提交)。我们还结合了 Dhh-Cre 驱动的 Nf1 和 Pten 双等位基因删除,产生了快速发展的 围产期 ANF 样病变(Keng 等,2012)。来自 Dhh-Cre 的 ANF;Nf1fl/fl;Cdkn2a+/- 移植小鼠 皮下注射到免疫功能低下的宿主中,在延迟后生长,提供了更快速、更容易处理的、 转换系统。我们计划在这些模型中进行完整的转录组和外显子组分析(目标 1a),并且 通过识别和验证小鼠体内改变的细胞群和标记来进一步研究该模型 使用新的图像分析在未受干扰的组织切片中分析人类 PNF、ANF 和 MPNST 称为 CO-Detection by IndEXing 的方法(目标 1b)。免疫环境的调节正在增强 用于治疗。因此,我们将定义神经微环境和免疫系统的影响 从 ANF 进展到 MPNST(目标 1c)。为了识别 ANF 漏洞,我们完成了药物和 基于 CRISPR 的基因合成致死率筛选同基因永生化人雪旺细胞(NF1) 野生型或通过基因编辑使 NF1 功能丧失突变纯合。候选药物 抑制 PP2A 的药物以及药物筛选工作中的其他新靶标将在 ANF 中测试其效果 就像体外细胞(目标 2a)一样,如果成功的话,也可以在我们独特的 GEMM 中(目标 2b)。同样,我们的遗传 筛选工作将用于定义体外(目标 2c)和体内(目标 2d)测试的其他漏洞。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

DAVID ANDREW LARGAESPADA其他文献

DAVID ANDREW LARGAESPADA的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('DAVID ANDREW LARGAESPADA', 18)}}的其他基金

Integrated Immune Engineering for Poor Prognosis Cancers
综合免疫工程治疗预后不良的癌症
  • 批准号:
    10700921
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 57.74万
  • 项目类别:
Integrated Immune Engineering for Poor Prognosis Cancers
综合免疫工程治疗预后不良的癌症
  • 批准号:
    10270392
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 57.74万
  • 项目类别:
Uncovering treatment targets for peripheral nerve sheath tumor progression in NF1
发现 NF1 周围神经鞘瘤进展的治疗靶点
  • 批准号:
    10653687
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 57.74万
  • 项目类别:
Uncovering treatment targets for peripheral nerve sheath tumor progression in NF1
发现 NF1 周围神经鞘瘤进展的治疗靶点
  • 批准号:
    10247078
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 57.74万
  • 项目类别:
Recurrent Tumor-Specific Alternately Processed Transcripts as a Source of Neoantigens for NF1-associated Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor Immunoprevention
复发性肿瘤特异性交替加工转录本作为 NF1 相关恶性周围神经鞘肿瘤免疫预防的新抗原来源
  • 批准号:
    10488079
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 57.74万
  • 项目类别:
Recurrent Tumor-Specific Alternately Processed Transcripts as a Source of Neoantigens for NF1-associated Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor Immunoprevention
复发性肿瘤特异性交替加工转录本作为 NF1 相关恶性周围神经鞘肿瘤免疫预防的新抗原来源
  • 批准号:
    10465297
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 57.74万
  • 项目类别:
Recurrent Tumor-Specific Alternately Processed Transcripts as a Source of Neoantigens for NF1-associated Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor Immunoprevention
复发性肿瘤特异性交替加工转录本作为 NF1 相关恶性周围神经鞘肿瘤免疫预防的新抗原来源
  • 批准号:
    10023258
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 57.74万
  • 项目类别:
Recurrent Tumor-Specific Alternately Processed Transcripts as a Source of Neoantigens for NF1-associated Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor Immunoprevention
复发性肿瘤特异性交替加工转录本作为 NF1 相关恶性周围神经鞘肿瘤免疫预防的新抗原来源
  • 批准号:
    10662510
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 57.74万
  • 项目类别:
Center for Modeling Tumor Cell Migration Mechanics
肿瘤细胞迁移机制建模中心
  • 批准号:
    9901832
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 57.74万
  • 项目类别:
Center for Modeling Tumor Cell Migration Mechanics
肿瘤细胞迁移机制建模中心
  • 批准号:
    9753166
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 57.74万
  • 项目类别:

相似海外基金

Genome analysis-based prediction model development for response to stereotactic radiosurgery in benign brain tumors
基于基因组分析的预测模型开发,用于良性脑肿瘤立体定向放射外科治疗的反应
  • 批准号:
    23K08495
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 57.74万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Clinical breast cancer risk prediction models for women with a high-risk benign breast diagnosis
高风险良性乳腺诊断女性的临床乳腺癌风险预测模型
  • 批准号:
    10719777
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 57.74万
  • 项目类别:
Environmentally Benign Precise Transformations of Alkenes by Chiral Chalcogenide Catalysts
手性硫属化物催化剂对环境无害的烯烃精确转化
  • 批准号:
    22KJ2498
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 57.74万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
Learners to LeAders in benign Urology, benign Nephrology, and non-Cancer Hematology
良性泌尿外科、良性肾脏病学和非癌症血液学领域的学习者和领导者
  • 批准号:
    10726042
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 57.74万
  • 项目类别:
The role of estrogen receptor alpha in prostatic fibrosis contributing to benign prostatic hyperplasia
雌激素受体α在导致良性前列腺增生的前列腺纤维化中的作用
  • 批准号:
    10607151
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 57.74万
  • 项目类别:
Development of a medical device to resolve benign esophageal stricture by heating and traction
开发通过加热和牵引解决良性食管狭窄的医疗设备
  • 批准号:
    23H03765
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 57.74万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Development of benign/malignant differentiation method for thyroid follicular tumor using organoids
利用类器官开发甲状腺滤泡性肿瘤良恶性鉴别方法
  • 批准号:
    23K08075
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 57.74万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Mechanisms of p53 Engagement and Action at the Benign-to-Malignant Transition in Sporadic Tumorigenesis
p53在散发性肿瘤发生良性向恶性转变中的参与和作用机制
  • 批准号:
    10720034
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 57.74万
  • 项目类别:
I-Corps: Mitigating Multidrug Resistant Bacterial Infections with Biocompatible and Environmentally Benign Nanoantibiotics
I-Corps:利用生物相容性且对环境无害的纳米抗生素减轻多重耐药细菌感染
  • 批准号:
    2306943
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 57.74万
  • 项目类别:
    Standard Grant
Identifying the role of the gut microbiome in the etiology of benign breast disease
确定肠道微生物组在良性乳腺疾病病因学中的作用
  • 批准号:
    10359959
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 57.74万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了