Promoting Muscle Regeneration through Adipose Signaling

项目总结

PROJECT SUMMARY  Persistent  muscle  weakness  and  physical  disability  decrease  quality  of  life  for  millions  of  Americans.  These physical limitations are linked with pathological accumulation of inter/intramuscular adipose tissue (IMAT)  across  numerous populations  and  morbidities.  This  link  combined  with the  resistance of IMAT  accumulation to  standard  diet  and  exercise  remodeling  cues  points  to  IMAT  as  being  a  persistent  and  unaddressed  clinical  problem,  likely  impeding  rehabilitative efforts  to  maintain  or  increase  muscle  strength.  The  long-­term  objective  of  this  research  is  to  leverage  our  understanding  of  fat-­muscle  cross-­talk  to  therapeutically  modulate  IMAT  paracrine  signaling  to  promote  muscle  growth  and  regeneration.  Recently,  IMAT  has  been  identified  as  a  specialized  sub-­type  of  fat  called  beige  fat,  that  can  be  stimulated  to  adopt  features  of  brown  fat,  potentially  including  the  secretion  of  pro-­regenerative  factors.  It  is  the  primary  objective  of  this  proposal  to  determine  the  mechanisms of pro-­regenerative action of brown fat on muscle and whether this action can be mimicked by IMAT  stimulation.  Our  central  hypothesis  is  that  brown  fat  promotes  muscle  regeneration  by  enhancing  myogenic  differentiation  via  paracrine  secreted  follistatin.  To  address  our  hypothesis,  our  approach  will  use  our  novel  system of mouse intermuscular fat transplant to model paracrine fat-­muscle cross-­talk. We will use this system  to control the timing and composition of brown fat signaling for mechanistic exploration of the cellular response  during  muscle  regeneration  (aim  1)  and  the  role  of  follistatin  in  mediating  that  response  (aim  2).  We  will  also  explore the therapeutic potential of mimicking brown fat paracrine signaling via stimulation in mouse and human  IMAT (aim 3). Altogether, these studies will broaden our understanding of the basic biology of brown fat signaling,  the nature of IMAT-­muscle cross-­talk and the therapeutic potential for stimulating IMAT and other depots of beige  fat to improve tissue physiology.