Promoting Muscle Regeneration through Adipose Signaling

项目摘要 持续的肌肉无力和身体残疾降低了数百万美国人的生活质量。 这些身体限制与肌间/肌内脂肪组织（IMAT）的病理性积累有关 在众多的人群和疾病中。 这种联系与IMAT积累的抗性相结合， 标准的饮食和运动重塑提示IMAT是一种持续的和未解决的临床 问题，可能阻碍康复努力，以保持或增加肌肉力量。 长期目标 这项研究的目的是利用我们对脂肪-肌肉交叉对话的理解来治疗性地调节IMAT 旁分泌信号，以促进肌肉生长和再生。 最近，IMAT被确定为 一种特殊的亚油酸型脂肪，称为米色脂肪，可以被刺激采用棕色脂肪的特征， 包括促细胞再生因子的分泌。 本提案的主要目的是确定 棕色脂肪对肌肉的促再生作用的机制以及这种作用是否可以被IMAT模仿 刺激. 我们的中心假设是，棕色脂肪通过增强肌源性， 通过旁分泌分泌的卵泡抑素分化。 为了解决我们的假设，我们的方法将使用我们的小说 小鼠肌间脂肪移植系统建立旁分泌脂肪-肌间串扰模型我们将使用这个系统 控制棕色脂肪信号传导的时间和组成，以探索细胞反应的机制 在肌肉再生（目的1）和卵泡抑素在介导该反应（目的2）的作用。 我们还将 探索通过刺激模拟小鼠和人类棕色脂肪旁分泌信号传导的治疗潜力 IMAT（目标3）。总之，这些研究将拓宽我们对棕色脂肪信号传导的基础生物学的理解， IMAT-肌间串扰的性质以及刺激IMAT和其他米色的治疗潜力 脂肪来改善组织生理。

PROJECT SUMMARY  Persistent  muscle  weakness  and  physical  disability  decrease  quality  of  life  for  millions  of  Americans.  These physical limitations are linked with pathological accumulation of inter/intramuscular adipose tissue (IMAT)  across  numerous populations  and  morbidities.  This  link  combined  with the  resistance of IMAT  accumulation to  standard  diet  and  exercise  remodeling  cues  points  to  IMAT  as  being  a  persistent  and  unaddressed  clinical  problem,  likely  impeding  rehabilitative efforts  to  maintain  or  increase  muscle  strength.  The  long-­term  objective  of  this  research  is  to  leverage  our  understanding  of  fat-­muscle  cross-­talk  to  therapeutically  modulate  IMAT  paracrine  signaling  to  promote  muscle  growth  and  regeneration.  Recently,  IMAT  has  been  identified  as  a  specialized  sub-­type  of  fat  called  beige  fat,  that  can  be  stimulated  to  adopt  features  of  brown  fat,  potentially  including  the  secretion  of  pro-­regenerative  factors.  It  is  the  primary  objective  of  this  proposal  to  determine  the  mechanisms of pro-­regenerative action of brown fat on muscle and whether this action can be mimicked by IMAT  stimulation.  Our  central  hypothesis  is  that  brown  fat  promotes  muscle  regeneration  by  enhancing  myogenic  differentiation  via  paracrine  secreted  follistatin.  To  address  our  hypothesis,  our  approach  will  use  our  novel  system of mouse intermuscular fat transplant to model paracrine fat-­muscle cross-­talk. We will use this system  to control the timing and composition of brown fat signaling for mechanistic exploration of the cellular response  during  muscle  regeneration  (aim  1)  and  the  role  of  follistatin  in  mediating  that  response  (aim  2).  We  will  also  explore the therapeutic potential of mimicking brown fat paracrine signaling via stimulation in mouse and human  IMAT (aim 3). Altogether, these studies will broaden our understanding of the basic biology of brown fat signaling,  the nature of IMAT-­muscle cross-­talk and the therapeutic potential for stimulating IMAT and other depots of beige  fat to improve tissue physiology.