Promoting Muscle Regeneration through Adipose Signaling

通过脂肪信号促进肌肉再生

• 批准号: 10214535
• 负责人: Gretchen A Meyer
• 金额: $ 33.61万
• 依托单位: WASHINGTON UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-07-22 至 2024-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10214535
• 关键词: Address; Adipocytes; Adipose tissue; Adjuvant Therapy; Adopted; American; Animal Model; Area; Biological Assay; Biological Models; Biology; Biopsy; Brown Fat; Cell Differentiation process; Cell Respiration; Cells; Cellular Assay; Chronic; Chronic Care; Clinical; Contralateral; Cues; Culture Media; Development; Differentiation Antigens; Digestion; Direct Lytic Factors; Disease; Exhibits; Fatty acid glycerol esters; Fiber; Follistatin; Gel; Genetic Transcription; Growth; Harvest; Histologic; Hormones; Human; Hydrogels; Inflammatory; Injectable; Injections; Injury; Intramuscular; Knock-out; Knowledge; Link; Mediating; Mediator of activation protein; Modeling; Morbidity - disease rate; Mus; Muscle; Muscle Weakness; Muscle function; Muscle satellite cell; Myopathy; Natural regeneration; Nature; Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus; Operative Surgical Procedures; Paracrine Communication; Pathologic; Pathology; Pathway interactions; Pharmaceutical Preparations; Phenotype; Physiology; Population; Production; Proliferation Marker; Property; Quality of life; Rehabilitation therapy; Research; Resistance; Role; Rotator Cuff; Schedule; Signal Transduction; Source; System; Therapeutic; Thinking; Time; Tissues; Transplantation; Up-Regulation; Work; adipokines; autocrine; diet and exercise; experimental study; improved; in vivo; muscle regeneration; muscle strength; nanocomposite; novel; novel therapeutics; paracrine; physically handicapped; prevent; progenitor; regenerative; rehabilitative care; response; rotator cuff tear; sarcopenia; satellite cell; stem cells; targeted treatment; therapy development; transcription factor; transcriptome sequencing; transplant model

PROJECT SUMMARY  Persistent  muscle  weakness  and  physical  disability  decrease  quality  of  life  for  millions  of  Americans.  These physical limitations are linked with pathological accumulation of inter/intramuscular adipose tissue (IMAT)  across  numerous populations  and  morbidities.  This  link  combined  with the  resistance of IMAT  accumulation to  standard  diet  and  exercise  remodeling  cues  points  to  IMAT  as  being  a  persistent  and  unaddressed  clinical  problem,  likely  impeding  rehabilitative efforts  to  maintain  or  increase  muscle  strength.  The  long-­term  objective  of  this  research  is  to  leverage  our  understanding  of  fat-­muscle  cross-­talk  to  therapeutically  modulate  IMAT  paracrine  signaling  to  promote  muscle  growth  and  regeneration.  Recently,  IMAT  has  been  identified  as  a  specialized  sub-­type  of  fat  called  beige  fat,  that  can  be  stimulated  to  adopt  features  of  brown  fat,  potentially  including  the  secretion  of  pro-­regenerative  factors.  It  is  the  primary  objective  of  this  proposal  to  determine  the  mechanisms of pro-­regenerative action of brown fat on muscle and whether this action can be mimicked by IMAT  stimulation.  Our  central  hypothesis  is  that  brown  fat  promotes  muscle  regeneration  by  enhancing  myogenic  differentiation  via  paracrine  secreted  follistatin.  To  address  our  hypothesis,  our  approach  will  use  our  novel  system of mouse intermuscular fat transplant to model paracrine fat-­muscle cross-­talk. We will use this system  to control the timing and composition of brown fat signaling for mechanistic exploration of the cellular response  during  muscle  regeneration  (aim  1)  and  the  role  of  follistatin  in  mediating  that  response  (aim  2).  We  will  also  explore the therapeutic potential of mimicking brown fat paracrine signaling via stimulation in mouse and human  IMAT (aim 3). Altogether, these studies will broaden our understanding of the basic biology of brown fat signaling,  the nature of IMAT-­muscle cross-­talk and the therapeutic potential for stimulating IMAT and other depots of beige  fat to improve tissue physiology.

项目摘要 持续的肌肉无力和身体残疾降低了数百万美国人的生活质量。 这些物理局限性与肌间/肌内脂肪组织（IMAT）的病理积累有关 在众多人群和病因中。该链接结合了IMAT积累对 标准饮食和锻炼改建线索指出，IMAT是持续且没有解决的临床 问题，可能阻碍康复的努力，以维持或增加肌肉力量。长期目标 这项研究的是利用我们对脂肪肌肉串扰的理解来治疗调节IMAT 旁分泌信号传导以促进肌肉生长和再生。最近，IMAT被确定为 脂肪的专门亚型称为米色脂肪，可以刺激以采用棕色脂肪的特征 包括促进因素的分泌。确定该提议的主要目标是 棕色脂肪对肌肉的促进作用的机制以及IMAT是否可以模仿这种作用 刺激。我们的中心假设是棕色脂肪通过增强肌原性促进肌肉再生 通过旁分泌分泌的follistatin分化。为了解决我们的假设，我们的方法将使用我们的小说 小鼠肌间脂肪移植的系统，以模拟旁分泌脂肪肌肉串扰。我们将使用此系统 控制棕色脂肪信号传导的时间和组成，以探索细胞反应 在肌肉再生过程中（AIM 1）和卵泡素在介导该反应中的作用（AIM 2）。我们也会 探索通过小鼠和人类刺激模仿棕色脂肪旁丝烯信号传导的治疗潜力 IMAT（AIM 3）。算上，这些研究将扩大我们对棕色脂肪信号传导的基本生物学的理解， IMAT肌肉串扰的性质以及刺激IMAT和其他米色库的治疗潜力 脂肪以改善组织生理学。