Promoting Muscle Regeneration through Adipose Signaling

通过脂肪信号促进肌肉再生

• 批准号: 10214535
• 负责人: Gretchen A Meyer
• 金额: $ 33.61万
• 依托单位: WASHINGTON UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-07-22 至 2024-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10214535
• 关键词: Address; Adipocytes; Adipose tissue; Adjuvant Therapy; Adopted; American; Animal Model; Area; Biological Assay; Biological Models; Biology; Biopsy; Brown Fat; Cell Differentiation process; Cell Respiration; Cells; Cellular Assay; Chronic; Chronic Care; Clinical; Contralateral; Cues; Culture Media; Development; Differentiation Antigens; Digestion; Direct Lytic Factors; Disease; Exhibits; Fatty acid glycerol esters; Fiber; Follistatin; Gel; Genetic Transcription; Growth; Harvest; Histologic; Hormones; Human; Hydrogels; Inflammatory; Injectable; Injections; Injury; Intramuscular; Knock-out; Knowledge; Link; Mediating; Mediator of activation protein; Modeling; Morbidity - disease rate; Mus; Muscle; Muscle Weakness; Muscle function; Muscle satellite cell; Myopathy; Natural regeneration; Nature; Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus; Operative Surgical Procedures; Paracrine Communication; Pathologic; Pathology; Pathway interactions; Pharmaceutical Preparations; Phenotype; Physiology; Population; Production; Proliferation Marker; Property; Quality of life; Rehabilitation therapy; Research; Resistance; Role; Rotator Cuff; Schedule; Signal Transduction; Source; System; Therapeutic; Thinking; Time; Tissues; Transplantation; Up-Regulation; Work; adipokines; autocrine; diet and exercise; experimental study; improved; in vivo; muscle regeneration; muscle strength; nanocomposite; novel; novel therapeutics; paracrine; physically handicapped; prevent; progenitor; regenerative; rehabilitative care; response; rotator cuff tear; sarcopenia; satellite cell; stem cells; targeted treatment; therapy development; transcription factor; transcriptome sequencing; transplant model

PROJECT SUMMARY  Persistent  muscle  weakness  and  physical  disability  decrease  quality  of  life  for  millions  of  Americans.  These physical limitations are linked with pathological accumulation of inter/intramuscular adipose tissue (IMAT)  across  numerous populations  and  morbidities.  This  link  combined  with the  resistance of IMAT  accumulation to  standard  diet  and  exercise  remodeling  cues  points  to  IMAT  as  being  a  persistent  and  unaddressed  clinical  problem,  likely  impeding  rehabilitative efforts  to  maintain  or  increase  muscle  strength.  The  long-­term  objective  of  this  research  is  to  leverage  our  understanding  of  fat-­muscle  cross-­talk  to  therapeutically  modulate  IMAT  paracrine  signaling  to  promote  muscle  growth  and  regeneration.  Recently,  IMAT  has  been  identified  as  a  specialized  sub-­type  of  fat  called  beige  fat,  that  can  be  stimulated  to  adopt  features  of  brown  fat,  potentially  including  the  secretion  of  pro-­regenerative  factors.  It  is  the  primary  objective  of  this  proposal  to  determine  the  mechanisms of pro-­regenerative action of brown fat on muscle and whether this action can be mimicked by IMAT  stimulation.  Our  central  hypothesis  is  that  brown  fat  promotes  muscle  regeneration  by  enhancing  myogenic  differentiation  via  paracrine  secreted  follistatin.  To  address  our  hypothesis,  our  approach  will  use  our  novel  system of mouse intermuscular fat transplant to model paracrine fat-­muscle cross-­talk. We will use this system  to control the timing and composition of brown fat signaling for mechanistic exploration of the cellular response  during  muscle  regeneration  (aim  1)  and  the  role  of  follistatin  in  mediating  that  response  (aim  2).  We  will  also  explore the therapeutic potential of mimicking brown fat paracrine signaling via stimulation in mouse and human  IMAT (aim 3). Altogether, these studies will broaden our understanding of the basic biology of brown fat signaling,  the nature of IMAT-­muscle cross-­talk and the therapeutic potential for stimulating IMAT and other depots of beige  fat to improve tissue physiology.

项目总结： 对于数以百万计的美国人来说，持续的肌肉无力和身体残疾会降低他们的生活质量。 这些生理缺陷与肌肉间/肌肉内脂肪组织(IMAT)的病理性脂肪堆积密切相关。 在众多的非洲人群中，疾病和疾病的发病率很高。这一联系与全球IMAT药物积累的主要耐药性相结合。 标准的饮食习惯和体育锻炼的重塑暗示着IMAT是一个顽固的问题，也是临床上尚未解决的问题。 问题是，这可能会阻碍他们努力保持健康或增加肌肉力量。这是一个长期的目标。 这项研究的目的之一是利用我们对脂肪-肌肉和相声的理解来从治疗上调整IMAT。 旁分泌是促进肌肉生长和肌肉再生的信号来源。最近，它也被认为是一种新的治疗方法。 一种特殊的、亚型的脂肪被称为米色脂肪，这种脂肪可以被刺激成更多地采用棕色脂肪的特征，甚至有可能。 包括促进再生性生长因子的分泌。因此，它是这项新提案的主要目标之一，以确定是否合理。 棕色和脂肪对肌肉的促再生作用的机制，以及这个作用是否也可以被IMAT模仿。 刺激。我们的中心假说是，棕色脂肪通过增强肌肉再生能力来促进肌肉再生。 通过旁分泌的分化是由卵泡抑素分泌的。为了解决我们的假设，我们的方法将不会使用我们的新小说。 小鼠肌肉间脂肪的系统移植是为了建立旁分泌脂肪肌肉相声的模型。我们将继续使用这一系统。 为了更好地控制棕色和脂肪的时间和组成，为进一步的细胞免疫反应的机械性研究提供信号。 在肌肉再生过程中(目标1)，卵泡刺激素在调节反应的过程中的重要作用(目标2)。我们也将。 探索在小鼠体内和人类体内模拟棕色、脂肪和旁分泌信号的潜在治疗方法。 总而言之，这些研究将拓宽我们对棕色脂肪信号的基本生物学机制的理解。 IMAT的本质是肌肉和串音，也是刺激IMAT和其他米色服装的潜在治疗工具。 脂肪有助于更好地改善组织和生理学。