Promoting Muscle Regeneration through Adipose Signaling

通过脂肪信号促进肌肉再生

• 批准号: 10214535
• 负责人: Gretchen A Meyer
• 金额: $ 33.61万
• 依托单位: WASHINGTON UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-07-22 至 2024-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10214535
• 关键词: Address; Adipocytes; Adipose tissue; Adjuvant Therapy; Adopted; American; Animal Model; Area; Biological Assay; Biological Models; Biology; Biopsy; Brown Fat; Cell Differentiation process; Cell Respiration; Cells; Cellular Assay; Chronic; Chronic Care; Clinical; Contralateral; Cues; Culture Media; Development; Differentiation Antigens; Digestion; Direct Lytic Factors; Disease; Exhibits; Fatty acid glycerol esters; Fiber; Follistatin; Gel; Genetic Transcription; Growth; Harvest; Histologic; Hormones; Human; Hydrogels; Inflammatory; Injectable; Injections; Injury; Intramuscular; Knock-out; Knowledge; Link; Mediating; Mediator of activation protein; Modeling; Morbidity - disease rate; Mus; Muscle; Muscle Weakness; Muscle function; Muscle satellite cell; Myopathy; Natural regeneration; Nature; Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus; Operative Surgical Procedures; Paracrine Communication; Pathologic; Pathology; Pathway interactions; Pharmaceutical Preparations; Phenotype; Physiology; Population; Production; Proliferation Marker; Property; Quality of life; Rehabilitation therapy; Research; Resistance; Role; Rotator Cuff; Schedule; Signal Transduction; Source; System; Therapeutic; Thinking; Time; Tissues; Transplantation; Up-Regulation; Work; adipokines; autocrine; diet and exercise; experimental study; improved; in vivo; muscle regeneration; muscle strength; nanocomposite; novel; novel therapeutics; paracrine; physically handicapped; prevent; progenitor; regenerative; rehabilitative care; response; rotator cuff tear; sarcopenia; satellite cell; stem cells; targeted treatment; therapy development; transcription factor; transcriptome sequencing; transplant model

PROJECT SUMMARY  Persistent  muscle  weakness  and  physical  disability  decrease  quality  of  life  for  millions  of  Americans.  These physical limitations are linked with pathological accumulation of inter/intramuscular adipose tissue (IMAT)  across  numerous populations  and  morbidities.  This  link  combined  with the  resistance of IMAT  accumulation to  standard  diet  and  exercise  remodeling  cues  points  to  IMAT  as  being  a  persistent  and  unaddressed  clinical  problem,  likely  impeding  rehabilitative efforts  to  maintain  or  increase  muscle  strength.  The  long-­term  objective  of  this  research  is  to  leverage  our  understanding  of  fat-­muscle  cross-­talk  to  therapeutically  modulate  IMAT  paracrine  signaling  to  promote  muscle  growth  and  regeneration.  Recently,  IMAT  has  been  identified  as  a  specialized  sub-­type  of  fat  called  beige  fat,  that  can  be  stimulated  to  adopt  features  of  brown  fat,  potentially  including  the  secretion  of  pro-­regenerative  factors.  It  is  the  primary  objective  of  this  proposal  to  determine  the  mechanisms of pro-­regenerative action of brown fat on muscle and whether this action can be mimicked by IMAT  stimulation.  Our  central  hypothesis  is  that  brown  fat  promotes  muscle  regeneration  by  enhancing  myogenic  differentiation  via  paracrine  secreted  follistatin.  To  address  our  hypothesis,  our  approach  will  use  our  novel  system of mouse intermuscular fat transplant to model paracrine fat-­muscle cross-­talk. We will use this system  to control the timing and composition of brown fat signaling for mechanistic exploration of the cellular response  during  muscle  regeneration  (aim  1)  and  the  role  of  follistatin  in  mediating  that  response  (aim  2).  We  will  also  explore the therapeutic potential of mimicking brown fat paracrine signaling via stimulation in mouse and human  IMAT (aim 3). Altogether, these studies will broaden our understanding of the basic biology of brown fat signaling,  the nature of IMAT-­muscle cross-­talk and the therapeutic potential for stimulating IMAT and other depots of beige  fat to improve tissue physiology.

项目摘要  持续的肌肉无力和身体残疾降低了数百万美国人的生活质量。  这些身体限制与肌间/肌内脂肪组织 (IMAT) 的病理性积累有关  涉及众多人群和疾病。  这种联系与 IMAT 积累的阻力相结合  标准饮食和运动重塑线索表明 IMAT 是一个持久且未解决的临床问题  问题，可能会阻碍维持或增加肌肉力量的康复努力。  长期目标  这项研究的目的是利用我们对脂肪-肌肉交互作用的理解来治疗调节 IMAT  旁分泌信号促进肌肉生长和再生。  最近，IMAT 被确定为  一种特殊的脂肪亚型，称为米色脂肪，可以刺激它采用棕色脂肪的特征，潜在地  包括促再生因子的分泌。  本提案的主要目标是确定  棕色脂肪对肌肉的促再生作用机制以及 IMAT 是否可以模仿该作用  刺激。  我们的中心假设是棕色脂肪通过增强生肌来促进肌肉再生  通过旁分泌分泌的卵泡抑素进行分化。  为了解决我们的假设，我们的方法将使用我们的小说  小鼠肌间脂肪移植系统，用于模拟旁分泌脂肪-肌肉交互作用。 我们将使用这个系统  控制棕色脂肪信号传导的时间和组成，以探索细胞反应的机制  肌肉再生期间（目标 1）以及卵泡抑素在介导该反应中的作用（目标 2）。  我们还将  通过刺激小鼠和人类探索模仿棕色脂肪旁分泌信号传导的治疗潜力  IMAT（目标 3）。 总而言之，这些研究将拓宽我们对棕色脂肪信号传导基本生物学的理解，  IMAT 肌肉串扰的性质以及刺激 IMAT 和其他米色库的治疗潜力  脂肪以改善组织生理机能。