Epigenome-based Cell Census and Regulatory Element Discovery in the Aging Mouse Brain

项目摘要 脑细胞在衰老过程中表现出深刻的分子和细胞变化。 表观基因组标记，如 DNA甲基化与多种人类组织中的年龄相关，表明转录水平的改变。 老化过程中的调节。 然而，与年龄相关的表观基因组特征尚未确定与细胞凋亡相关。 大脑中的类型特异性。 单细胞表观基因组策略，如单细胞DNA甲基化和开放 染色质谱分析法是从头鉴定细胞类型特异性表观基因组的有力策略 异质组织中的景观。与此同时，这些策略独特地允许识别细胞凋亡。 类型特异性调控元件，控制复杂组织中的基因表达模式。拟建项目 将补充和建立在目前美国国立卫生研究院支持的大脑倡议努力，以产生表观基因组细胞 衰老小鼠脑单细胞水平图谱。 单细胞DNA甲基化与染色质可及性 将产生数据以允许识别脑中的细胞类型和细胞类型特异性调节元件。 在中老年（9月龄）和老年（18月龄）小鼠的脑中， 限制. 衰老相关的表观基因组特征将通过与单细胞衰老相关的表观基因组特征进行比较来确定。 由BICCN U19小鼠表观基因组学中心生成的幼龄小鼠表观基因组数据 脑图谱（CEMBA）。 通过生成一个全面的基于表观基因组的脑细胞参考图谱， 衰老小鼠大脑，拟议的研究将为衰老研究领域提供宝贵的资源。

PROJECT SUMMARY  Brain  cells  exhibit  profound  molecular  and  cellular  changes  during  aging.  Epigenomic  marks  such  as  DNA  methylation are associated  with age  in  multiple human  tissues,  suggesting an  alteration  of  transcriptional  regulation during aging.  However,  age-­associated  epigenomic  signatures  have  not  been determined  with  cell-­ type  specificity  in  the  brain.  Single-­cell  epigenomic  strategies,  such  as  single-­cell  DNA  methylation  and  open  chromatin  profiling  assays,  are  powerful  strategies  for  de  novo  identification  of  cell-­type  specific  epigenome  landscapes in heterogeneous tissues. At the same time, these strategies uniquely allow the identification of cell-­ type specific regulatory elements that control gene expression patterns in complex tissues. The proposed project  will  complement  and  build  upon  current  NIH-­supported  BRAIN  Initiative  efforts  to  produce  an  epigenomic  cell  atlas  of  the  aging  mouse brain  at  the  single-­cell  level.   Single-­cell  DNA  methylome  and  chromatin accessibility  data will be generated to allow identification of cell types and cell-­type specific regulatory elements in the brains  of  middle-­aged  (9  month  old)  and  aged  (18  month  old)  mice,  and  in  brains  of  aged  mice  subject  to  caloric  restriction.  Aging-­associated  epigenomic  signatures  will  be  identified  through  comparison  to  single-­cell  epigenomic data generated from young mice generated by a BICCN U19 Center for Epigenomics of the Mouse  Brain Atlas  (CEMBA).  Through  generation of a  comprehensive epigenome-­based brain  cell  reference atlas  of  the aging mouse brain, the proposed research will provide invaluable resources for the aging-­research field.