Developing Effective Approaches to Extend Hematopoietic Healthspan by Targeting Cell-extrinsic and Cell-intrinsic Alterations at Middle Age

项目总结/摘要 衰老的过程导致造血系统的功能下降，包括造血能力的降低。 再生，感染的风险增加，以及某些形式的血癌的风险增加。这是一 由于我国人口年龄的增长和这些年龄相关疾病的发生率， 条件目前还没有干预疗法可以随着衰老延长造血健康期，这主要是由于 对导致造血功能下降的细胞和分子改变缺乏了解。 我们的新方法是确定在造血干细胞功能下降的细胞和分子特征， 发病年龄，理由是这些特征将指出下降的早期原因， 延长造血健康寿命的主要目标。我们的初步数据表明， 造血功能下降发生在中年，中期骨髓微环境改变 年龄是必要的，足以导致功能性造血下降，并确定在造血干细胞的变化， 胰岛素样生长因子1（IGF 1）信号通路在中年作为功能性的强有力的候选驱动因素 造血功能减退该项目将在衰老小鼠中使用细胞和分子生物学方法， 描述了中年时IGF信号转导中造血细胞外和细胞内的变化， 导致造血功能下降。该项目的结果将确定目标，分子生物学和细胞类型-生物学 在衰老过程中保持再生能力和免疫细胞功能的特定治疗策略。

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT    The process of aging causes functional decline of the hematopoietic system, including reduced capacity for  regeneration, increased risk of infections, and increased risk of certain forms of blood cancer. This is a  significant health concern due to the increasing age of our population and incidence of these age-­related  conditions. No intervention therapies currently exist to extend hematopoietic healthspan with aging, largely due  to a lack of understanding of the cellular and molecular alterations that cause functional hematopoietic decline.  Our novel approach is to identify cellular and molecular signatures of functional hematopoietic decline at its  age of onset, with the rationale that these signatures will point to early causes of decline and hence identify  prime targets for extending hematopoietic healthspan. Our preliminary data demonstrate that functional  hematopoietic decline occurs by middle age, that alterations in the bone marrow microenvironment at middle  age are necessary and sufficient to cause functional hematopoietic decline, and identify alterations in the  Insulin-­like Growth Factor 1 (IGF1) signaling pathway at middle age as a strong candidate driver of functional  hematopoietic decline. This project will use cellular and molecular biological approaches in aging mice to  characterize the hematopoietic cell-­extrinsic and cell-­intrinsic alterations in IGF signaling at middle age that  cause functional hematopoietic decline. Results of this project will identify targeted, molecular-­ and cell type-­ specific therapeutic strategies to preserve regenerative capacity and immune cell function during aging.