Developing Effective Approaches to Extend Hematopoietic Healthspan by Targeting Cell-extrinsic and Cell-intrinsic Alterations at Middle Age

通过针对中年细胞外在和细胞内在的改变来开发延长造血健康寿命的有效方法

• 批准号: 10449973
• 负责人: Jennifer Jean Trowbridge
• 金额: $ 47.83万
• 依托单位: JACKSON LABORATORY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-08-01 至 2023-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10449973
• 关键词: ATAC-seq; Age; Age of Onset; Aging; Biological; Blood; Bone Marrow; C57BL/6 Mouse; Cell physiology; Cells; Chromatin; Complex; Data; Frequencies; Goals; Health; Hematopoiesis; Hematopoietic; Hematopoietic Neoplasms; Hematopoietic System; Hematopoietic stem cells; Human; IGF1 gene; Immune; Impairment; In Vitro; Incidence; Injections; Insulin-Like Growth Factor I; Insulin-Like-Growth Factor I Receptor; Intervention; Lymphoid; Lymphoid Cell; Molecular; Molecular Profiling; Multipotent Stem Cells; Mus; Myelogenous; Myeloid Cells; Myeloproliferative disease; Pathway interactions; Population; Precision therapeutics; Predisposition; Process; Production; Public Health; Receptor Signaling; Recombinant Proteins; Regenerative capacity; Research; Risk; Signal Pathway; Signal Transduction; Somatomedins; System; Testing; Therapeutic; Therapeutic Intervention; Tissues; Transcript; Vaccination; age related; aging population; cell type; conditional knockout; functional decline; healthspan; in vivo; infection risk; middle age; novel strategies; preservation; prevent; receptor; response; side effect; stem cells; therapeutically effective; therapy development; transcriptome sequencing

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT    The process of aging causes functional decline of the hematopoietic system, including reduced capacity for  regeneration, increased risk of infections, and increased risk of certain forms of blood cancer. This is a  significant health concern due to the increasing age of our population and incidence of these age-­related  conditions. No intervention therapies currently exist to extend hematopoietic healthspan with aging, largely due  to a lack of understanding of the cellular and molecular alterations that cause functional hematopoietic decline.  Our novel approach is to identify cellular and molecular signatures of functional hematopoietic decline at its  age of onset, with the rationale that these signatures will point to early causes of decline and hence identify  prime targets for extending hematopoietic healthspan. Our preliminary data demonstrate that functional  hematopoietic decline occurs by middle age, that alterations in the bone marrow microenvironment at middle  age are necessary and sufficient to cause functional hematopoietic decline, and identify alterations in the  Insulin-­like Growth Factor 1 (IGF1) signaling pathway at middle age as a strong candidate driver of functional  hematopoietic decline. This project will use cellular and molecular biological approaches in aging mice to  characterize the hematopoietic cell-­extrinsic and cell-­intrinsic alterations in IGF signaling at middle age that  cause functional hematopoietic decline. Results of this project will identify targeted, molecular-­ and cell type-­ specific therapeutic strategies to preserve regenerative capacity and immune cell function during aging.

项目摘要/摘要    衰老过程会导致造血系统功能衰退，包括造血能力下降  再生、感染风险增加以及某些形式的血癌风险增加。 这是一个  由于我们人口年龄的增长以及这些与年龄相关的疾病的发生率，严重的健康问题  状况。 目前尚无干预疗法可以随着衰老而延长造血系统的健康寿命，这主要是由于  缺乏对导致功能性造血功能下降的细胞和分子改变的了解。  我们的新颖方法是识别功能性造血功能下降的细胞和分子特征  发病年龄，其理由是这些特征将指出衰退的早期原因，从而识别  延长造血健康寿命的主要目标。 我们的初步数据证明了该功能  中年时造血能力下降，骨髓微环境发生变化  年龄对于导致功能性造血功能下降是必要且充分的，并可识别造血功能的改变  中年胰岛素样生长因子 1 (IGF1) 信号通路是功能性功能的强大候选驱动因素  造血能力下降。 该项目将在衰老小鼠中使用细胞和分子生物学方法  描述中年时期 IGF 信号传导中造血细胞外在和细胞内在的改变，  导致功能性造血功能下降。 该项目的结果将确定目标、分子和细胞类型 在衰老过程中保持再生能力和免疫细胞功能的具体治疗策略。