MYSM1-dependent DNA damage responses in early B cell development

早期 B 细胞发育中 MYSM1 依赖性 DNA 损伤反应

基本信息

  • 批准号:
    10527156
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 19.69万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-06-01 至 2024-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Inborn errors of immunity provide unique opportunities to investigate the role of identified genes in the development and function of the immune system. Investigation of these immune disorders has provided important insights into human immunity and has established fundamental principles of basic and clinical immunology. In this regard, germline variants in MYSM1 have recently been identified in patients with primary immune deficiency characterized by low T cells, near complete absence of B cells, hypogammaglobulinemia, and increased sensitivity to genotoxic agents. The role of MYSM1 in immune development and in cellular response to DNA damage remain a critical knowledge gap. Deficiency of MYSM1 results in increased DNA damage signals, particularly in B cells, in the absence of exposure to DNA damaging agents. During early development, B cells (and T cells) generate DNA breaks to assembly the genes that encode their antibody receptors. These DNA breaks are essential for creating the diversity of the immune system to recognize various pathogens. In preliminary experiments, we find that, in response to these programmed DNA breaks, loss of MYSM1 results in persistent DNA damage signaling, including activation of cell death programs, which impairs B cell maturation. Our goal is to determine the mechanism of MYSM1 in regulation of cellular responses to DNA damage and in coordination of B cell development. We propose that MYSM1 functions to terminate DNA damage responses after DNA break repair and that this activity is critical for suppressing cell death pathways to promote continued B cell development. We will define the role of MYSM1 in DNA damage signaling in early B cells and will determine the mechanisms that regulate MYSM1 activity. Understanding the signals that direct DNA damage programs in immune cells is essential for elucidating mechanisms of primary immune deficiency and for optimizing treatment approaches. These studies will establish a new paradigm for inactivating DNA damage responses and will reveal new opportunities to improve clinical management of patients with MYSM1 deficiency as well as patients with abnormalities in other DNA damage pathways.
项目摘要 先天性免疫缺陷提供了独特的机会,以调查所确定的基因在免疫系统中的作用。 免疫系统的发育和功能。对这些免疫紊乱的研究提供了 对人类免疫的重要见解,并建立了基础和临床免疫学的基本原则。 免疫学在这方面,MYSM 1的生殖系变异最近在原发性骨髓瘤患者中被发现。 以低T细胞、几乎完全缺乏B细胞、低丙种球蛋白血症 以及对遗传毒性剂的敏感性增加。MYSM 1在免疫发育和细胞免疫中的作用 对DNA损伤的反应仍然是一个关键的知识空白。MYSM 1缺陷导致DNA增加 损伤信号,特别是在B细胞中,在不暴露于DNA损伤剂的情况下。早期 在发育过程中,B细胞(和T细胞)产生DNA断裂以组装编码其抗体的基因 受体。这些DNA断裂对于创造免疫系统的多样性至关重要, 病原体在初步的实验中,我们发现,响应于这些程序化的DNA断裂, MYSM 1导致持续的DNA损伤信号传导,包括细胞死亡程序的激活, B细胞成熟我们的目标是确定MYSM 1在调节细胞反应中的机制 DNA损伤和协调B细胞发育。我们认为MYSM 1的功能是终止 DNA断裂修复后的DNA损伤反应,这种活性对于抑制细胞死亡至关重要 促进B细胞持续发育的途径。我们将明确MYSM 1在DNA损伤信号传导中的作用, 在早期B细胞中,并将确定调节MYSM 1活性的机制。了解这些信号 免疫细胞中的直接DNA损伤程序对于阐明原发性免疫应答的机制至关重要。 缺陷和优化治疗方法。这些研究将建立一个新的模式, DNA损伤反应,并将揭示新的机会,以改善患者的临床管理, MYSM 1缺陷以及其他DNA损伤途径异常的患者。

项目成果

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    2022
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    2022
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    2022
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    $ 19.69万
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  • 批准号:
    437200
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 19.69万
  • 项目类别:
    Studentship Programs
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  • 批准号:
    20H03536
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 19.69万
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    10542442
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 19.69万
  • 项目类别:
Therapeutic Anti-HIV Chimeric Antigen Receptors Via Stem Cell Delivery
通过干细胞递送治疗性抗 HIV 嵌合抗原受体
  • 批准号:
    9922602
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 19.69万
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