Lipid signaling in Hippo pathway regulation

项目总结： 在过去的几十年里，河马信号通路一直被认为是一个关键的信号通路。 控制器官和组织的大小，主要是通过限制细胞增殖和抗凋亡来控制器官和组织的大小。 受广泛的细胞外信号调节，包括从细胞外发出的感知的物理信号。 微环境因素(即接触、抑制、细胞极性、细胞骨架和机械信号)，促进生长。 最近发现的因子/有丝分裂激素(即LPA和S1P)和S1P调节的GPCR信号转导。 状态(即能量、压力和缺氧)。机械地说，几乎所有这些刺激或条件都能在YAP的活动中发挥作用。 通过LATS1/2信号通路。目前河马信号系统的主要知识和缺口来自于它。 LATS1/2提案的监管机制尚未确定。但这一提案的总体目标框架仍有待进一步阐明。 监管机制需要LATS1/2信号转导系统，以应对河马上游信号系统事件。 LATS1/2蛋白激酶的详细监管机制可能不会很复杂，因为上游有多个分支机构。 包括MST1/2、MAP4Ks、TAO1--3在内的蛋白激酶能使LATS1/2蛋白磷酸化，也能使LATS1/2蛋白磷酸化。 激活。目前尚不清楚如何协调这些已识别的信号转导信号的上游信号转导。 激活LATS1/2。此外，一个小分子Rho和GTP酶与F-肌动蛋白一起可以感知上游信号转导来进行调控。 然而，LATS1/2的活动和潜在的监管机制在很大程度上也是未知的。因此，过去几年的监管。 多年来，我们已经对河马基因途径中的主要蛋白质组分和监管机构进行了广泛的蛋白质组学分析。 为了寻求这些问题的答案，不幸的是，我们的研究结果和其他实验室的研究结果都失败了。 找出这样一位被推定为“调解人”的人，以填补河马这条小路上目前存在的知识和知识空白。这出乎意料地令人惊讶。 令人兴奋的是，在我们所有的初步研究中，我们还发现了磷脂酸性磷酸酶(PA)，并认为它与信号转导的脂质代谢有关。 关键的信号转导系统AXIS参与了河马信号通路的监管。EPA可能会作为EPA的第二个信使发挥作用。 可以直接与LATS1/2蛋白激酶结合，并调节LATS1/2蛋白的活性。值得注意的是，LATS1/2蛋白的活性水平与LATS1/2蛋白的活性密切相关。 PLD1是一种催化河马生产的关键酶，其活性在两种情况下都有所下降。 在这些观察的基础上，我们假设PLD1--PA轴可以。 在监管LATS1/2金融活动中发挥至关重要的作用。具体来说，我们将提出以下建议：1)确定LATS1/2金融活动的主要角色。 YAP的监管，特别是关注LPA的成员在激活YAP过程中的独立和作用；YAP(2)需要澄清。 我们将通过分析PPA在LATS1/2事件中的作用来剖析PPA在LATS1/2事件中的作用。 与LATS1/2和NF2；;和NF2)的协会将调查LATS1/2和NF2在LATS1/2和NF2中的作用。 对河马上游信号的回应。总体而言，我们提出的这项研究将揭示一项至关重要的监管措施。 该机制旨在控制LATS1/2的激活，以应对河马上游的信号传递和概念上的变化。 通过填补这一知识空白，促进我们对河马旅游路径的进一步理解。

PROJECT SUMMARY  Over the past decades, the Hippo pathway has been recognized as a crucial signaling pathway that  controls organ and tissue size, by restricting cell proliferation and anti-­apoptosis. The Hippo pathway can be  regulated by a wide range of extracellular signaling, including perceived physical signals from cell  microenvironment (i.e. contact inhibition, cell polarity, cytoskeleton-­based mechanical cues), growth  factors/mitogenic hormones (i.e. LPA and S1P regulated GPCR signaling), and recently discovered metabolic  status (i.e. energy stress, hypoxia). Mechanistically, almost all these stimuli or conditions operate YAP activity  through LATS1/2 kinases. The major knowledge gap for current Hippo signaling comes from the  uncharacterized mechanism for LATS1/2 regulation. The overall objective of this proposal is to elucidate the  regulatory mechanism for LATS1/2 kinases in response to Hippo upstream signaling events.   The detailed regulatory mechanism for LATS1/2 kinases could be complex, since multiple upstream  kinases including MST1/2, MAP4Ks, TAO1-­3, are able to phosphorylate LATS1/2 and required for LATS1/2  activation. It is still unclear how these identified kinases are coordinated to transduce upstream signaling to  activate LATS1/2. Besides, small Rho GTPase together with F-­actin can sense upstream signaling to modulate  LATS1/2 activities, however, the underlying mechanism is also largely unknown. Therefore, over the past few  years, we have conducted a proteomic analysis of the major components and regulators in the Hippo pathway  to pursue the answer to these questions. Unfortunately, our findings and findings from other labs failed  identifying such a putative “mediator” to fill the current knowledge gap in the Hippo pathway. Unexpectedly and  excitingly, our preliminary studies have discovered phosphatidic acid (PA) and it related lipid signaling as a  critical signaling axis involved in the Hippo pathway regulation. PA could function as a second messenger to  directly associate with LATS1/2 kinases and regulate LATS1/2 activities. Remarkably, PA’s level as well as the  activity of PLD1, a key enzyme that catalyzes PA production, are both decreased in response to the Hippo-­ activating stimuli or conditions. On the basis of these observations, we hypothesized that PLD1-­PA axis could  play a crucial role in regulation of LATS1/2 activities. Specifically, we propose to 1) determine the role of PA in  YAP regulation, particularly focusing on the independent role of PA from LPA in YAP activation;; 2) elucidate  the mechanism by which PA activates YAP. We will dissect the role of PA in LATS1/2 suppression through its  association with LATS1/2 and NF2;; and 3) investigate the role of PLD1-­PA axis in LATS1/2 regulation in  response to Hippo upstream signaling. Collectively, our proposed study will reveal a crucial regulatory  mechanism to control LATS1/2 activation in response to the Hippo upstream signaling and conceptually  advance our understanding of the Hippo pathway by filling this knowledge gap.