Lipid signaling in Hippo pathway regulation

Hippo 通路调节中的脂质信号传导

• 批准号: 10117918
• 负责人: Wenqi Wang
• 金额: $ 4.55万
• 依托单位: UNIVERSITY OF CALIFORNIA-IRVINE
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-02-01 至 2023-01-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10117918
• 关键词: Actins; Address; Apoptosis; Binding; Cell Nucleus; Cell Polarity; Cell Proliferation; Complex; Contact Inhibition; Cues; Cytoskeleton; Data; Drosophila genus; Enzymes; Event; F-Actin; G Protein-Coupled Receptor Signaling; Gene Silencing; Genetic Transcription; Goals; Growth Factor; Homeostasis; Hormones; Hypoxia; Interleukin-2; Knowledge; LATS1 gene; Lipids; Mammals; Mechanics; Mediating; Mediator of activation protein; Metabolic; Modeling; Nuclear; Nuclear Translocation; Organ; Organ Size; Pathway interactions; Phosphatidic Acid; Phospholipids; Phosphorylation; Phosphotransferases; Play; Polymers; Production; Proteomics; Regulation; Research; Resistance; Role; Second Messenger Systems; Signal Pathway; Signal Transduction; Stimulus; Stress; Tissues; base; cell growth; extracellular; novel; phospholipase D1; protein function; response; rho; rho GTP-Binding Proteins; transcription factor; upstream kinase

PROJECT SUMMARY  Over the past decades, the Hippo pathway has been recognized as a crucial signaling pathway that  controls organ and tissue size, by restricting cell proliferation and anti-­apoptosis. The Hippo pathway can be  regulated by a wide range of extracellular signaling, including perceived physical signals from cell  microenvironment (i.e. contact inhibition, cell polarity, cytoskeleton-­based mechanical cues), growth  factors/mitogenic hormones (i.e. LPA and S1P regulated GPCR signaling), and recently discovered metabolic  status (i.e. energy stress, hypoxia). Mechanistically, almost all these stimuli or conditions operate YAP activity  through LATS1/2 kinases. The major knowledge gap for current Hippo signaling comes from the  uncharacterized mechanism for LATS1/2 regulation. The overall objective of this proposal is to elucidate the  regulatory mechanism for LATS1/2 kinases in response to Hippo upstream signaling events.   The detailed regulatory mechanism for LATS1/2 kinases could be complex, since multiple upstream  kinases including MST1/2, MAP4Ks, TAO1-­3, are able to phosphorylate LATS1/2 and required for LATS1/2  activation. It is still unclear how these identified kinases are coordinated to transduce upstream signaling to  activate LATS1/2. Besides, small Rho GTPase together with F-­actin can sense upstream signaling to modulate  LATS1/2 activities, however, the underlying mechanism is also largely unknown. Therefore, over the past few  years, we have conducted a proteomic analysis of the major components and regulators in the Hippo pathway  to pursue the answer to these questions. Unfortunately, our findings and findings from other labs failed  identifying such a putative “mediator” to fill the current knowledge gap in the Hippo pathway. Unexpectedly and  excitingly, our preliminary studies have discovered phosphatidic acid (PA) and it related lipid signaling as a  critical signaling axis involved in the Hippo pathway regulation. PA could function as a second messenger to  directly associate with LATS1/2 kinases and regulate LATS1/2 activities. Remarkably, PA’s level as well as the  activity of PLD1, a key enzyme that catalyzes PA production, are both decreased in response to the Hippo-­ activating stimuli or conditions. On the basis of these observations, we hypothesized that PLD1-­PA axis could  play a crucial role in regulation of LATS1/2 activities. Specifically, we propose to 1) determine the role of PA in  YAP regulation, particularly focusing on the independent role of PA from LPA in YAP activation;; 2) elucidate  the mechanism by which PA activates YAP. We will dissect the role of PA in LATS1/2 suppression through its  association with LATS1/2 and NF2;; and 3) investigate the role of PLD1-­PA axis in LATS1/2 regulation in  response to Hippo upstream signaling. Collectively, our proposed study will reveal a crucial regulatory  mechanism to control LATS1/2 activation in response to the Hippo upstream signaling and conceptually  advance our understanding of the Hippo pathway by filling this knowledge gap.

项目摘要  在过去的几十年里，Hippo 通路已被认为是一条重要的信号通路，  通过限制细胞增殖和抗凋亡来控制器官和组织的大小。 河马途径可以是  受多种细胞外信号传导调节，包括从细胞感知到的物理信号  微环境（即接触抑制、细胞极性、基于细胞骨架的机械线索）、生长  因子/促有丝分裂激素（即 LPA 和 S1P 调节的 GPCR 信号传导），以及最近发现的代谢  状态（即能量压力、缺氧）。 从机制上讲，几乎所有这些刺激或条件都会影响 YAP 活动  通过 LATS1/2 激酶。 当前河马信号的主要知识缺口来自于  LATS1/2 监管的非典型机制。 该提案的总体目标是阐明  LATS1/2 激酶响应 Hippo 上游信号事件的调节机制。   LATS1/2 激酶的详细监管机制可能很复杂，因为多个上游  激酶，包括 MST1/2、MAP4K、TAO1-3，能够磷酸化 LATS1/2，并且是 LATS1/2 所必需的  激活。 目前尚不清楚这些已识别的激酶如何协调以将上游信号转导  激活 LATS1/2。 此外，小 Rho GTP 酶与 F-肌动蛋白一起可以感知上游信号以进行调节  然而，LATS1/2 活动的基本机制在很大程度上也是未知的。 因此，在过去的几年里  多年来，我们对 Hippo 通路中的主要成分和调节因子进行了蛋白质组学分析  寻求这些问题的答案。 不幸的是，我们的发现和其他实验室的发现失败了  确定这样一个假定的“调解者”来填补河马途径中当前的知识空白。 出乎意料的是  令人兴奋的是，我们的初步研究发现磷脂酸（PA）及其相关的脂质信号传导作为一种  参与 Hippo 通路调节的关键信号轴。 PA 可以作为第二信使  直接与 LATS1/2 激酶关联并调节 LATS1/2 活性。 值得注意的是，PA 的水平以及  PLD1（一种催化 PA 生产的关键酶）的活性都会因河马- 激活刺激或条件。 根据这些观察结果，我们假设 PLD1-PA 轴可以  在 LATS1/2 活动的监管中发挥着至关重要的作用。 具体来说，我们建议 1) 确定 PA 在以下方面的作用：  YAP 监管，特别关注 PA 在 YAP 激活中独立于 LPA 的作用；；2) 阐明  PA 激活 YAP 的机制。 我们将通过其功能剖析 PA 在 LATS1/2 抑制中的作用  与 LATS1/2 和 NF2 的关联；；以及 3) 研究 PLD1-PA 轴在 LATS1/2 调节中的作用  对河马上游信号的响应。 总的来说，我们提出的研究将揭示一个关键的监管  控制 LATS1/2 激活以响应河马上游信号和概念上的机制  通过填补这一知识空白，增进我们对河马途径的理解。