Lipid signaling in Hippo pathway regulation

点击翻译按钮获取中文摘要

PROJECT SUMMARY  Over the past decades, the Hippo pathway has been recognized as a crucial signaling pathway that  controls organ and tissue size, by restricting cell proliferation and anti-­apoptosis. The Hippo pathway can be  regulated by a wide range of extracellular signaling, including perceived physical signals from cell  microenvironment (i.e. contact inhibition, cell polarity, cytoskeleton-­based mechanical cues), growth  factors/mitogenic hormones (i.e. LPA and S1P regulated GPCR signaling), and recently discovered metabolic  status (i.e. energy stress, hypoxia). Mechanistically, almost all these stimuli or conditions operate YAP activity  through LATS1/2 kinases. The major knowledge gap for current Hippo signaling comes from the  uncharacterized mechanism for LATS1/2 regulation. The overall objective of this proposal is to elucidate the  regulatory mechanism for LATS1/2 kinases in response to Hippo upstream signaling events.   The detailed regulatory mechanism for LATS1/2 kinases could be complex, since multiple upstream  kinases including MST1/2, MAP4Ks, TAO1-­3, are able to phosphorylate LATS1/2 and required for LATS1/2  activation. It is still unclear how these identified kinases are coordinated to transduce upstream signaling to  activate LATS1/2. Besides, small Rho GTPase together with F-­actin can sense upstream signaling to modulate  LATS1/2 activities, however, the underlying mechanism is also largely unknown. Therefore, over the past few  years, we have conducted a proteomic analysis of the major components and regulators in the Hippo pathway  to pursue the answer to these questions. Unfortunately, our findings and findings from other labs failed  identifying such a putative “mediator” to fill the current knowledge gap in the Hippo pathway. Unexpectedly and  excitingly, our preliminary studies have discovered phosphatidic acid (PA) and it related lipid signaling as a  critical signaling axis involved in the Hippo pathway regulation. PA could function as a second messenger to  directly associate with LATS1/2 kinases and regulate LATS1/2 activities. Remarkably, PA’s level as well as the  activity of PLD1, a key enzyme that catalyzes PA production, are both decreased in response to the Hippo-­ activating stimuli or conditions. On the basis of these observations, we hypothesized that PLD1-­PA axis could  play a crucial role in regulation of LATS1/2 activities. Specifically, we propose to 1) determine the role of PA in  YAP regulation, particularly focusing on the independent role of PA from LPA in YAP activation;; 2) elucidate  the mechanism by which PA activates YAP. We will dissect the role of PA in LATS1/2 suppression through its  association with LATS1/2 and NF2;; and 3) investigate the role of PLD1-­PA axis in LATS1/2 regulation in  response to Hippo upstream signaling. Collectively, our proposed study will reveal a crucial regulatory  mechanism to control LATS1/2 activation in response to the Hippo upstream signaling and conceptually  advance our understanding of the Hippo pathway by filling this knowledge gap.