Dissecting cis regulation of gene expression in schizophrenia.

项目总结： 我们对精神分裂症的遗传机制的认识正在以极快的速度向前发展，并且有越来越多的人患有精神分裂症。 风险相关的基因多态和变异还没有被发现，因为这些变异中的绝大多数都是。 驻留在基因间、内含子和其他非编码基因序列中，提供一个精确的基因变异序列或目标基因序列。 精神分裂症尚未完全被发现。因此，一个重大的挑战在于如何设计可验证的研究假设。 阐明与疾病相关的非编码DNA的潜在功能。许多新的风险和变异体被认为与此有关。 通过改变基因调控元件，包括长距离基因增强子序列，来影响基因的表达。 从物理上讲，与DNA转录的相互作用开始了，这些位点沿着DNA的线性基因组序列被分开。这是我们的主要目标。 这项提案旨在绘制离散的细胞和细胞群体(神经元和细胞)的主要调控基因序列(或开放的染色质)。 胶质细胞)是从精神分裂症患者和对照组患者的两个主要人类大脑皮质和大脑区域中提取的。 紧随其后的是一代人对高分辨率的数量性状基因座(QTL)进行了研究，绘制了一系列调控基因序列的图谱。 此外，高分辨率的数量性状基因座(EQTL)表达，并在相同的样本和大脑中定位。 此外，还将利用这些区域来识别与精神分裂症相关的非编码区域，这些区域是同时进行编码的。 与不同监管区域(开放染色质)基因的暴露水平和附近人群的基因表达水平有关。 基因序列(EQTL)。基因的长程增强子-启动子相互作用可能受开放的染色质的调控。 这些序列将使用染色体构象来捕获，并在人类死后和大脑组织中被绘制出来。 现有的与精神分裂症相关的大规模分子生物学数据，以及其他高影响、高分辨率的数据。 通过这些拟议的数据研究，我们生成了互补的数据集，我们将继续开发多尺度的数据网络模型。 与精神分裂症有因果关系。个体遗传基因的主要作用机制取决于分子水平和细胞水平-- 在我们之前的研究中发现的与分子生物学网络相关的过程将无法通过使用iPS--cell--来进行验证。 从人类神经干细胞系统的培养中衍生出来的。这里展示的新的多维细胞培养方法提供了一种新的方法。 制定路线图，将精神分裂症的遗传风险和变异置于分子生物学背景下，以帮助他们识别潜在的疾病。 监管机制和言论自由机制是他们采取行动的基础。

PROJECT SUMMARY  Our understanding of the genetics of schizophrenia is advancing at a rapid pace and an increasing number of  risk-­associated  polymorphisms  and  variants  have  been  discovered.  Because  the  majority  of  these  variants  reside  in  intergenic,  intronic  and  other  non-­coding  sequences,  a  precise  variant  or  target  gene  for  schizophrenia  has  not  been  identified.  Therefore,  a  major  challenge  lies  in  designing  testable  hypotheses  to  elucidate the potential function of disease-­associated non-­coding DNA. Many of the risk variants are thought to  affect  gene  expression  through  alterations  of  regulatory  elements,  including  long-­range  enhancer  sequences  physically interacting with transcription start sites separated along the linear genome of DNA. The aim of this  proposal is to map the regulatory sequences (or open chromatin) in discrete cellular populations (neurons and  glia) derived from two human cortical brain regions in a large cohort of cases with schizophrenia and controls,  followed  by  generation  of  a  high-­resolution  quantitative  trait  loci  (QTL)  map  of  regulatory  sequences.  In  addition,  high  resolution  expression  quantitative  trait  loci  (eQTLs),  mapped  in  the  same  samples  and  brain  regions,  will  be  leveraged  to  identify  schizophrenia  associated  non-­coding  regions  that  are  simultaneously  associated  with  differential  exposure  of  regulatory  regions  (open  chromatin)  and  gene  expression  of  nearby  genes (eQTLs). Long-­range enhancer-­promoter interactions of genes potentially regulated by open chromatin  sequences will be mapped in human postmortem brain tissue using chromosome conformation capture. Using  the  existing  schizophrenia-­related  large-­scale  molecular  data  and  the  high-­impact,  high-­resolution,  complementary datasets generated through the proposed studies, we will develop multiscale network models  causally  linked  to  schizophrenia.  The  action  of  individual  genes  on  molecular  and  cellular  schizophrenia-­ associated  processes  and  the  molecular  networks  identified  in  our  studies  will  be  validated  using  iPS-­cell-­ derived  cultures  of  human  neuronal  cell  systems.  The  multidimensional  approach  presented  here  provides  a  roadmap  to  place  schizophrenia  genetic  risk  variants  in  molecular  contexts  to  help  identify  the  underlying  regulatory and expression mechanisms through which they act.