REGULATION OF RENAL BICARBONATE AND CHLORIDE ABSORPTION

肾脏碳酸氢盐和氯化物吸收的调节

基本信息

  • 批准号:
    2140881
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 23.62万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1987
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1987-07-01 至 1996-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Chronic acidosis, glomerular hyperfiltration, and K depletion all lead to increased activities of the proximal tubular Na/H antiporter and Na/3HCO3 cotransporter, effects that persist when the transporters are studied outside the altered environment (memory effect). The intracellular signals mediating these adaptations are presently unknown. We postulate that a number of different extracellular signals occurring acidosis, hyperfiltration, and K deficiency, all converge on a common cellular pathway that effects increased H/HCO3 transporter activities at the transcriptional and translational levels. We have established a model for chronic acidosis in cultured proximal tubule cells, where chronic incubation in acid medium leads to a tissue-specific, protein synthesis-dependent increase in Na/H antiporter activity. One aim of this grant is to define the cell signalling mechanisms that chronically regulate H/HCO3 transporter activities; and to examine the role of these pathways in mediating the effect of chronic acid incubation on Na/H antiporter activity. Cell signals that will be examined include: 1) phospholipase C/PKC/cell Ca; 2) adenyl cyclase/CAMP/PKA; and 3) cell [Na] and Ph. We will also attempt to establish cell culture models for K depletion and hyperfiltration. The second aim of this proposal is to study the molecular mechanisms by which the Na/H antiporter cloned by Sardet et al, is chronically regulated by the above determinants. Specifically, we will examine protein abundance, relative distribution of protein between microsomal and plasma membrane fractions, rates of synthesis/degradation, degree of phosphorylation, abundance of MRNA, and rates of MRNA transcription. Lastly, we have a 1400 bp fragment from the promoter/enhancer region of the human Na/H antiporter gene. We will use this to study how the above regulators modify interactions between nuclear proteins and the Na/H antiporter/enhancer region by CAT assay, mobility shift, and Dnase protection assays.
慢性酸中毒、肾小球高滤过和钾缺乏均为铅。 近端肾小管Na/H逆向转运蛋白活性增加和 Na/3HCO3共转运体,当转运体被 在变化的环境中学习(记忆效应)。这个 调节这些适应的细胞内信号目前尚不清楚。 我们假设发生了许多不同的细胞外信号 酸中毒、高滤过和缺钾,所有这些都集中在一个共同的 影响H/HCO3转运体活性增加的细胞途径 转录和翻译水平。我们已经建立了一个 培养的近曲小管细胞慢性酸中毒模型 在酸性介质中长期孵育可产生一种组织特异性蛋白质 依赖合成的Na/H逆向转运蛋白活性增加。一个目标是 这项授权是为了定义慢性地 调节H/HCO3转运体的活动;并研究这些活动的作用 慢性酸孵育对Na/H影响的调节途径 逆向转运蛋白活动。将检查的小区信号包括:1) 磷脂酶C/PKC/细胞钙;2)腺苷环化酶/cAMP/PKA;3)细胞 [NA]和Ph.我们还将尝试建立K 耗竭和超滤。这项建议的第二个目的是 Na/H逆向转运蛋白克隆的分子机制研究 Sardet等人,是由上述决定因素长期调节的。 具体地说,我们将检查蛋白质的丰度、相对分布 在微粒体组分和质膜组分之间的蛋白质, 合成/降解、磷酸化程度、mRNA丰度以及 MRNA转录速率。最后,我们有一段1400bp的片段,来自 人类Na/H逆向转运蛋白基因的启动子/增强子区。我们会 利用这一点来研究上述监管机构如何修改 CAT分析核蛋白和Na/H反向转运体/增强子区, 迁移率变化和DNA酶保护分析。

项目成果

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