The CF2 group as a conformational tool in the olfactory receptor response

CF2基团作为嗅觉受体反应中的构象工具

基本信息

  • 批准号:
    EP/K022946/1
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 41.84万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    英国
  • 项目类别:
    Research Grant
  • 财政年份:
    2013
  • 资助国家:
    英国
  • 起止时间:
    2013 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

This is a research proposal that aims to further our understanding of what makes good flavour and fragrance molecules. The programme will apply organo fluorine chemistry to the problem with the specific incorporation of the CF2 group into aliphatic rings. Certain large aliphatic rings (12 to 14 membered) and macrocyclic esters are important chemical constituents used in the perfumery industry. They have a musk fragrance. These compounds by the nature of their large ring, are subject to substantial conformational freedom and it is not clear what the important shape is for triggering the olfactory response. Also the structure of the olfactory receptor(s) is not known in any detail, and thus the fragrance molecules cannot be modelled into a well defined receptor binding site. Therefore structure activity relationships are not clear. Understanding the shape of the molecule that stimulates the olfactory receptor is important for the design of a new generation of unnatural fragrance molecules. This proposal aims to explore the active conformations of flexible musk macrocycles by incorporating the CF2 group in place of the CH2 group at strategic positions around the ring. We have recently shown [M. Skibinski, Y. Wang, A. M. Z. Slawin, T. Lebl, P. Kirsch, D. O'Hagan, 'Alicyclic ring structure: Conformational influence of the CF2 group in cyclododecanes' Angew. Chemie Int. Ed., 2011, 50, 10581 - 10584] that the CF2 group adopts (creates) corner positions in aliphatic ring. This is a consequence of some unexpected features of the CF2 groups, which changes the angles (hybridisation) at the carbon atom and avoids placing the C-F bond into the centre of the ring. Thus in this proposal we will use the CF2 group to manipulate the shape and limit the conformational dynamic of the rings. A clear advantage of this approach is that the CF2 group is approximately isosteric to the CH2 group, and it remains hydrophobic preserving that feature of CH2. Also the CF2 group does not form hydrogen bonds. We anticipate that this inert nature of the CF2 group will ensure that it does not independently stimulate the receptor in an adverse manner. The incorporation of two CF2 groups, strategically spaced will also be used as a design feature to put further constraints on ring flexibility. The research programme will prepare various different analogues of three important classes of fragrance macrocycles (muscone, civetone and (12R)-methyl-13tridecanolide). This will be achieved by the construction of the rings using modern methods of organic synthesis (eg metathesis, asymmetric conjugate addition) and also applying methodologies that have been used recently at St Andrews for incorporating the CF2 group into ring structures. These compounds will then be analysed structurally by X-ray crystallography and NMR. Importantly the resultant compounds will assayed for their similarity to their parent natural flavours and be subject to a series of psychophysical tests on human 'noses'. This will be carried out by experts at the Firmenich flavour and fragrance company (2nd largest company in this sector) in Geneva. The perfumery industry is an important global industry, with the top five companies in the sector generating sales in excess of $13 billion in 2011. Thus innovation in this area can lead directly to new product design.More generally we anticipate the concepts that emerge from this research programme will be applicaple to other research arenas where the shape of flexible molecules is important for performance eg. in the design of organic liquid crystalline display materials or in chemical biology eg. the design of lipids for specific functions such as inhibiting interactions with proteins.This research programme is ideally suited for promoting science in public interactions and with schools and it will be developed and incorporated into our outreach activities at St Andrews.
这是一项研究提案,旨在进一步了解是什么使良好的风味和香味分子。该计划将应用有机氟化学来解决将CF 2基团特定结合到脂肪族环中的问题。某些大的脂族环(12至14元)和大环酯是香料工业中使用的重要化学成分。它们有麝香的香味。这些化合物由于其大环的性质而受到大量构象自由的影响,并且不清楚触发嗅觉反应的重要形状是什么。而且,嗅觉受体的结构没有任何细节是已知的,因此香料分子不能被建模为明确定义的受体结合位点。因此,构效关系尚不明确。了解刺激嗅觉受体的分子的形状对于设计新一代非天然香料分子非常重要。该提案旨在探索灵活的麝香大环的活性构象,通过将CF2基团取代环周围战略位置的CH 2基团。最近,我发现[M]。Skibinski,Y. Wang,中国山核桃A. M. Z. Slawin,T. Lebl,P. Kirsch,D. O 'Hagan,“脂环族环结构:环十二烷中CF 2基团的构象影响”Angew. Chemie Int. Ed.,2011,50,10581 - 10584],CF 2基团在脂族环中采用(产生)角位置。这是CF 2基团的一些意想不到的特征的结果,其改变了碳原子处的角度(杂化)并避免将C-F键置于环的中心。因此,在这个提议中,我们将使用CF2基团来操纵环的形状并限制环的构象动力学。这种方法的一个明显优点是CF 2基团与CH 2基团近似等排,并且它保持疏水性,保留了CH 2的特征。此外,CF2基团不形成氢键。我们预计,CF 2基团的这种惰性性质将确保它不会以不利的方式独立地刺激受体。两个CF2基团的结合,战略性地间隔开,也将被用作一个设计特征,以进一步限制环的灵活性。该研究方案将制备三种重要香料大环化合物(麝香酮、麝香猫酮和(12 R)-甲基-13十三烷醇)的各种不同类似物。这将通过使用现代有机合成方法(例如复分解,不对称共轭加成)构建环来实现,并且还应用最近在圣安德鲁斯用于将CF 2基团并入环结构中的方法。然后将通过X射线晶体学和NMR对这些化合物进行结构分析。重要的是,将分析所得化合物与其母体天然风味的相似性,并对人类“鼻子”进行一系列心理物理测试。这项工作将由日内瓦的菲尔梅尼希香精香料公司(该行业第二大公司)的专家进行。香水行业是一个重要的全球性行业,该行业的前五大公司在2011年的销售额超过130亿美元。因此,该领域的创新可以直接导致新产品设计。更一般地说,我们预计该研究项目中出现的概念将适用于其他研究领域,其中柔性分子的形状对性能很重要,例如。在有机液晶显示材料的设计中或在化学生物学中,设计具有特定功能的脂质,如抑制与蛋白质的相互作用。这项研究计划非常适合在公共互动和学校中促进科学,它将被开发并纳入我们在圣安德鲁斯的外展活动。

项目成果

期刊论文数量(10)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
A role for fluorine in flavours, fragrances and pheromones
  • DOI:
    10.1016/j.jfluchem.2019.109420
  • 发表时间:
    2020-02-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    1.9
  • 作者:
    Lowe, Phillip T.;O'Hagan, David
  • 通讯作者:
    O'Hagan, David
Organofluorine chemistry: Difluoromethylene motifs spaced 1,3 to each other imparts facial polarity to a cyclohexane ring.
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  • DOI:
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  • 发表时间:
    2013-02
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.9
  • 作者:
    P. W. Chia;D. Bello;A. Slawin;D. O'Hagan
  • 通讯作者:
    P. W. Chia;D. Bello;A. Slawin;D. O'Hagan
Synthesis of selectively fluorinated cyclohexanes: The observation of phenonium rearrangements during deoxyfluorination reactions on cyclohexane rings with a vicinal phenyl substituent
  • DOI:
    10.1016/j.jfluchem.2015.08.003
  • 发表时间:
    2015-11-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    1.9
  • 作者:
    Bykova, Tetiana;Al-Maharik, Nawaf;O'Hagan, David
  • 通讯作者:
    O'Hagan, David
Synthesis and structure of large difluoromethylene containing alicycles by ring closing metathesis (RCM).
通过闭环复分解(RCM)合成和结构含二氟亚甲基的大脂环族化合物。
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    David O'Hagan
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  • 通讯作者:
    David O'Hagan
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  • DOI:
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  • 通讯作者:
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  • DOI:
    10.1002/ange.202008662
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Cihang Yu;A. Kütt;G. Röschenthaler;T. Lebl;David B. Cordes;A. Slawin;M. Bühl;David O'Hagan
  • 通讯作者:
    David O'Hagan
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构象分析探讨静电非经典 CF...HC 氢键相互作用在选择性卤代环己烷中的作用
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  • 发表时间:
    2024
  • 期刊:
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  • 作者:
    Mengfan He;Bruno A Piscelli;Rodrigo A. Cormanich;David O'Hagan
  • 通讯作者:
    David O'Hagan

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