Dissecting the regulatory mechanisms driving trophoblast cell fate

剖析驱动滋养层细胞命运的调节机制

基本信息

  • 批准号:
    EP/Y009924/1
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 164.36万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    英国
  • 项目类别:
    Research Grant
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    英国
  • 起止时间:
    2023 至 无数据
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Interactions between the placenta and uterus are essential for reproductive success in humans, and defects in this communication underlie common pregnancy complications such as pre-eclampsia. During placentation, trophoblast cells of the placenta infiltrate the uterus, transforming the maternal arteries into high conductance vessels. This process is largely unexplored in humans due to poor accessibility of this tissue during early pregnancy and, until recently, a lack of faithful in vitro models. Our single-cell transcriptomic census of the first-trimester human placental-uterine interface (Nature 2018) described novel maternal and fetal cells, and potential interactions between them. Here, we will develop and use state-of-the-art genomics, computational, cellular and bioengineering tools to investigate how trophoblast cells differentiate, invade the uterus, and interact with maternal cells with a focus on cell-intrinsic mechanisms and environmental cues. In Aim 1, we will build a roadmap of the early human placental-uterine interface by mapping the uncharacterised spatial and open chromatin landscape of the placental cells and accurately reconstructing their gene regulatory programmes and cell-cell communication events. In Aim 2, we will validate the main transcription factors predicted to be involved in trophoblast identity by recording the in vitro differentiation trajectories of trophoblast organoids with lineage tracing and using gene-editing approaches to perturb them. Our experiments will be guided by a novel computational framework to compare in vivo and in vitro systems. In Aim 3, we will bioengineer advanced co-culture models of the placental-uterine interface. The development of these platforms will enable us to mechanistically dissect the influence of maternal uterine cells on trophoblast identity. Our proposal will reconstruct the early events of human placentation and provide fundamental knowledge on the regulation of cell identity during development.
胎盘和子宫之间的相互作用是人类生殖成功的关键,这种沟通的缺陷是常见的妊娠并发症,如先兆子痫的基础。在胎盘形成期间,胎盘的滋养层细胞渗入子宫,将母体动脉转化为高电导血管。这一过程在人类中很大程度上是未知的,因为在怀孕早期很难获得这种组织,而且直到最近,还缺乏可靠的体外模型。我们对妊娠早期人类胎盘-子宫界面的单细胞转录普查(自然2018)描述了新的母体细胞和胎儿细胞,以及它们之间的潜在相互作用。在这里,我们将开发和使用最先进的基因组学、计算、细胞和生物工程工具来研究滋养细胞如何分化、入侵子宫以及如何与母体细胞相互作用,重点是细胞内在机制和环境线索。在目标1中,我们将通过绘制胎盘细胞未特化的空间和开放的染色质景观,并准确重建其基因调控程序和细胞-细胞通讯事件,来构建早期人类胎盘-子宫界面的路线图。在目标2中,我们将通过用谱系追踪记录滋养层器官的体外分化轨迹并使用基因编辑方法干扰它们来验证预测参与滋养层细胞识别的主要转录因子。我们的实验将由一个新的计算框架来指导,以比较体内和体外系统。在目标3中,我们将对先进的胎盘-子宫界面共培养模型进行生物工程。这些平台的开发将使我们能够机械地剖析母体子宫细胞对滋养层细胞特性的影响。我们的建议将重建人类胎盘形成的早期事件,并提供有关发育过程中细胞身份调节的基础知识。

项目成果

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