GABA RECEPTOR COMPLEX IN ALCOHOL DEPENDENCE

酒精依赖性的 GABA 受体复合体

基本信息

  • 批准号:
    2044065
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 17.98万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1993
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1993-08-01 至 1996-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The objectives of this study are to determine whether persistent alterations in the GABA receptor complex can provide a molecular explanation for the development of physical dependence on ethanol in an animal model of alcoholism. Chronic intermittent administration of ethanol (CIE) to rats has many features resembling human alcohol abuse behavior, including relevance to the long-lasting susceptibility to readdiction. The numerous episodes of ethanol induced depression of the CNS and the following rebound hyperexcitability have been shown to exert a kindling-like effect during the period of hyperexcitability. When ethanol is administered to rats under a regimen designed to promote kindling effects, the development of ethanol dependence is associated with a decreased seizure threshold to the convulsant pentylenetetrazol (PTZ), known to interact with the GABAA receptor-chloride ion channel complex. This hyperexcitability (kindling) to PTZ lasts for at least 40 days after cessation of ethanol. Neurochemical studies have been directed towards determining whether ethanol dependence and changes of seizure threshold can be correlated with alterations in the molecular properties of the GABAA receptor complex. PTZ receptors, assayed by the binding of [35S]TBPS, are increased in ethanol dependence, and benzodiazepine- insensitive binding sites for the alcohol antidote drug [3H]Rol5-4513 are decreased, while binding of other radioligands and allosteric modulators for the GABAA receptor complex such as neurosteroids are not changed. Polymerase chain reaction (PCR) measurements show that the ratio of receptor subunit mRNAs is altered, suggesting the production of novel receptor oligomeric subtypes. The subunit composition of these novel receptors will be determined by protein chemistry including~photoaffinity labeling and Western blotting with subunit-specific antibodies; their properties will be studied by electrophysiology on Xenopus oocytes expressing recombinant receptors of defined subunit composition. Further comparisons of alcohol-dependent and naive rats will study function of GABAA receptors using 36Cl- flux, radioligand binding/ autoradiography, and potential long-lasting protein modification by phosphorylation.
本研究的目的是确定是否持续 GABA受体复合物的改变可以提供一种分子机制, 解释在一个国家中对乙醇的身体依赖性的发展, 酒精中毒的动物模型 慢性间歇给药 乙醇(CIE)对大鼠的许多特征类似于人类酒精滥用 行为,包括与长期易感性的相关性, 复吸大量的乙醇引起的抑郁症, 中枢神经系统和以下反弹过度兴奋已被证明发挥 在过度兴奋期间的类似点燃的效应。 当 将乙醇在设计用于促进 点燃效应,乙醇依赖的发展与 对惊厥性戊四氮(PTZ)的癫痫发作阈值降低, 已知与GABAA受体-氯离子通道复合物相互作用。 这种对PTZ的过度兴奋(点燃)持续至少40天, 停止乙醇。 神经化学的研究已经指向 确定酒精依赖和癫痫发作阈值的变化 可以与分子特性的改变相关联, GABAA受体复合物。 PTZ受体,通过结合 [35 S]TBPS,增加乙醇依赖性,苯二氮卓类- 酒精解毒剂药物[3 H] Rol 5 -4513的不敏感结合位点是 减少,而其他放射性配体和变构调节剂的结合 对于GABAA受体复合物如神经类固醇没有改变。 聚合酶链反应(PCR)测量显示, 受体亚基mRNA发生改变,表明产生了新的 受体寡聚亚型。 这些新的亚基组成 受体将通过蛋白质化学来确定, 用亚基特异性抗体标记和Western印迹;它们的 将通过非洲爪蟾卵母细胞的电生理学研究其特性 表达具有确定亚基组成的重组受体。 进一步 酒精依赖大鼠和未处理大鼠的比较将研究 GABAA受体,使用36 Cl-通量,放射性配体结合/放射自显影, 和潜在的持久的蛋白质修饰通过磷酸化。

项目成果

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