HEPARIN SEQUENCES FOR APPLICATIONS TO HEMOSTASIS

用于止血的肝素序列

基本信息

项目摘要

DESCRIPTION: Heparin-like glycosaminoglycans (HLGAGs) are the most acidic naturally occurring biopolymers, found in the extracellular matrices. These complex polysaccharides play a key role in regulating the biological activity of several proteins in the coagulation cascade and in hemostasis. The relationship between structure and activity of HLGAGs is still very poorly understood due to the complexity and heterogeneity of these polymers. It has become increasingly evident that defined lengths and sequences of HLGAGs are responsible for binding to a particular protein and modulating its biological activity. Detailed structure-activity studies on HLGAG oligosaccharides have suffered from the lack of pure material. Due to the complexity and heterogeneity of these polysaccharides there are, at the present time, no feasible approaches for the preparation of defined HLGAG oligosaccharides. Determination of structure-activity relationships of HLGAGs creates an opportunity for the discovery of novel therapeutic interventions for a variety of disease states. The principal investigator's present an entirely novel approach to the generation of defined HLGAG oligosaccharides by combining the enzymatic degradation of natural heparin with chemical synthesis. The program will draw from extensive expertise in enzymatic degradation of HLGAGs using heparinases, chemical synthesis of complex oligosaccharides and an understanding of the biological activities of HLGAGs. This relatively simple synthetic strategy would particularly lend itself to the solid support synthesis of defined HLGAG sequences, much like peptides and oligonucleotides are currently assembled. This novel and interdisciplinary program initially will be aimed at providing a proof-of-principle for the strategy to assemble HLGAG sequences involved in coagulation and hemostasis processes. However, areas of clinical opportunities of HLGAGs go beyond hemostasis, and can include angiogenesis and growth factor mediated signal transduction.
描述:类肝素糖胺聚糖 (HLGAG) 是酸性最强的 天然存在的生物聚合物,存在于细胞外基质中。这些 复合多糖在调节生物活性中发挥关键作用 凝血级联和止血中的几种蛋白质的作用。 HLGAGs的结构和活性之间的关系仍然很差 由于这些聚合物的复杂性和异质性而被理解。它有 越来越明显的是,HLGAG 的定义长度和序列是 负责与特定蛋白质结合并调节其生物 活动。 HLGAG 寡糖的详细结构活性研究 苦于缺乏纯粹的物质。由于复杂性和 这些多糖的异质性,目前还没有 制备特定 HLGAG 寡糖的可行方法。 HLGAG 结构-活性关系的确定创建了 为各种疾病发现新的治疗干预措施的机会 疾病状态。 首席研究员提出了一种全新的方法 通过结合酶促生成特定的 HLGAG 寡糖 化学合成降解天然肝素。程序会画出 源自使用肝素酶酶促降解 HLGAG 的丰富专业知识, 复杂寡糖的化学合成及其理解 HLGAG 的生物活性。这种相对简单的合成策略 特别适合定义的 HLGAG 的固体支持合成 序列,就像目前组装的肽和寡核苷酸一样。 这个新颖的跨学科项目最初旨在提供 组装 HLGAG 序列的策略的原理验证涉及 凝血和止血过程。然而,临床机会领域 HLGAG 的作用不仅仅限于止血,还包括血管生成和生长因子 介导的信号转导。

项目成果

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